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最近14名癌症患者服一新药全部痊愈的消息传遍全球，令人振奋。但是，如果我们领会了原文的题目”PD-1阻断剂治疗错配修复缺陷型局部进展期直肠癌” (PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer)，就会冷静不少。
首先，该研究的目标限于(deficient mismatch-repair，dMMR)错配修复缺陷型的直肠癌患者, 而这些患者只占全部直肠癌患者的5%-8%。错配修复（mismatch repair，MMR）系统负责对人体细胞DNA复制出现的碱基错配进行修复，它的功能缺陷将导致错配的碱基不能被及时纠正，可累积导致癌症发生。
为什么只选择错配修复缺陷型呢? 错配修复缺陷的肿瘤细胞表现为高度的肿瘤突变负荷和新抗原负荷，更积极的免疫微环境，更高的免疫原性，更易被免疫系统所识别和消除，人类可通过免疫治疗药物阻断其免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性来治疗错配修复缺陷dMMR癌症。
该研究使用的多塔利单抗(Dostarlimab)是一种程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death-1, PD-1)抗体。该类抗体已经在多种错配修复缺陷的的肿瘤中被证实有效，这包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌，霍奇金淋巴瘤，和结直肠癌等, 但是似乎至今报道的Dostarlimab是效果最佳的。
为什么PD-1阻断剂对治疗错配修复缺陷型有效呢? dMMR的肿瘤细胞表面会高度表达 PD-L1，并与人类的免疫T细胞表面的PD-1 结合，抑制T细胞的激活及诱导T细胞凋亡，使肿瘤能够免疫逃逸而增殖。而 PD-1 抑制剂可与T细胞的PD-1结合，打断肿瘤细胞 PD-L1 组合T细胞 PD-1，从而把T细胞解放出来, 使T细胞能够重新识别并清除肿瘤细胞。
然而, 这篇论文所含的病例数太少. 它是美国纪念斯隆·凯特林癌症中心研究团队于2022年6月5日出版的NEJM《新英格兰医学杂志》, 本来只含12 名患者，近日，该研究团队在美国临床肿瘤学会年会上把患者数更新为14名。这是一项小型的前瞻性观察性研究，并非临床试验 (Clinical Trial)。还需要更大更好的研究来验证他们的结果。
该团队报告，错配修复缺陷型II或III期直肠腺癌患者每3周服用一次Dostarlimab, 为期6个月； 服用后被随访了至少6个月，他们都达到临床上的完全缓解，这些患者中没有报告恶化或复发的病例。通过磁共振成像、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描、内窥镜评估、直肠指检或活检检查均没有发现存在肿瘤。
根据美国癌症协会2008年-2014年的数据，直肠癌I期肿瘤尚未侵犯肠壁肌肉层的，预后最好，≥5年生存率为90%；II-III期的直肠癌患者肿瘤穿透肠道内壁但没有远处转移时，≥5年生存率约为71%；IV期为有远处转移者, 那预后大变.
Credit to American Cancer Society
这14名患者均是II-III期的直肠癌患者。 然而中位随访时间只为1年（6至 25 个月），因为1年后没有看到肿瘤的证据并不总能很好地反映5年生存率以及该研究的样本太少, 所以现在还不能下结论说他们的5年生存率比常规治疗法的71%高。
世界上和美国内，结直肠癌都是第三位最常见的恶性肿瘤，全球范围内结直肠癌一年的新发病例大约为180万，死亡人数大约为90万，男女比例为1.1。在美国，每年死于结直肠癌的人数大约为5万人。
该研究是锁定错配修复缺陷直肠癌患者的, 但是大约只有5% -8%的直肠癌是由错配修复缺陷引起的。因此，不要把Dostarlimab当做治愈大多数直肠癌的灵丹妙药。
尽管存在着不确定性，Dostarlimab对治愈错配修复缺陷的直肠癌甚至其它有dMMR的癌症是大有希望的，或许该小型研究是对错配修复缺陷癌症治疗方法革命性转变的先驱。我们期待佳音。
相对于手术切除辅以化疗和放疗的常规疗法, 我们至少已经确定Dostarlimab的一个好处，那就是提高患者的生活质量. 这14个患者还没有报告过3级或以上的不良副作用事件。而常规疗法可能对生育能力、性健康、肠道和膀胱功能产生永久性的不良影响。