首个在临床试验中降低新冠病死率的药物的前世今生

本月，医学名刊NEJM《新英格兰医学杂志》发表了人类首次在临床试验中成功地使用药物降低新冠病死风险的报告。这个报告来自英国的RECOVERY项目，收治的患者以呼吸困难需要给氧的重症病人为主体, 研究人员检验的药物是糖皮质激素地塞米松。

在这项开放标签的临床试验中，6425名住院患者按照1：2的比例被随机分配到试验组进行地塞米松治疗 （2104例），或对照组进行常规治疗（4321例）。在初步观察的28天内，地塞米松组的死亡风险低于常规治疗组的17% （P < 0.001）。尽管效果不是很强， 还是降低了一些死亡率。

地塞米松是一种使用超过60年的长效糖皮质激素，有研究人员认为它可能通过调节炎症介导的心血管和肺脏损伤来降低死亡风险。激素本来是体内某一细胞或腺体分泌的可以影响机体内其他细胞活动的物质。但是，他们的过多或过少会影响身体的健康和疾病的进程。糖皮质激素对人体的生长发育，免疫代谢等有着重要调节的功能。

发现糖皮质激素能够用于治疗疾病, 还有一个动人的故事: 1926年，美国MAYO医学院任命年方三十的菲利浦．亨奇（Philip Hench）为风湿科主任，他毕业于匹兹堡大学医学院，从小就有一种打破沙锅问到底的精神，热迷于像福尔摩斯侦探那样研究病因。他的许多病人患有类风湿性关节炎。

类风湿性关节炎是一种自身免疫病，该病患者的免疫系统辨认失灵，错把自己的关节组织当成了像新冠病毒那样的侵略者，要除去之而后快，结果引起关节发炎，红肿僵硬。严重的病人持续疼痛，无法行走，在当时基本上没有缓解的希望。

一天, 一位本院长期患有类风湿性关节炎的医生告诉亨奇，他最近不幸得了黄疸性肝炎，但关节炎肿痛却突然消失了。后来，急性肝炎几周就痊愈了。不幸的是，几个月后，他的关节炎又复发了。

从此亨奇开始关注并查阅资料看看黄疸是否和缓和类风湿性关节炎有关。他发现了好些类似的病人。亨奇还注意到，怀孕通常也可暂缓关节炎疼痛。亨奇猜测，对于这些病人来说，缓和关节肿痛不大可能是服用了什么药物，而是黄疸和怀孕这两种情况下可能出现或增加了一种活性物资, 他称这是“X” 物质”。

同在梅奥医学院, 有个大名鼎鼎的生物化学家爱德华·肯德尔（Edward Kendall），他比亨奇年长10岁，曾经第一个分离出甲状腺素。亨奇向肯德尔分享了他的想法. 肯德尔认为这和他研究的肾上腺有些交集。

大约从在20世纪30年代始，肯德尔和瑞士化学家塔德乌什·赖希施泰因（Tadeus Reichstein）以及他们的团队一直在研究肾上腺，他们特别关注它的四种成分的生理活性. 并把它们定义为A、B、E和F。但是, 当时的科学界普遍认为，如果这些成分有什么潜在的治疗价值的话，很可能仅限于治疗肾上腺功能不全。

但是，三英雄一致认为，其中的化合物E-糖皮质激素, 很可能就是X物质。然而，要检验这个假说，首先要纯化这个激素, 然后在实验室环境下合成它，以及生产出临床应用试验所需的剂量。肯德尔通过关系获得了默克制药公司的合作。1948年, 默克的科学家攻克难关，生产出化合物E，并把它们送到了MAYO。

亨奇马上开始临床应用试验，初步结果好的令人难以置信：那些以前必须坐在轮椅上的病人，四天就可以自己轻松走出医院。几个月内，亨奇使用这种称为可的松的糖皮质激素，治疗了更多的类风湿性关节炎患者，病人大多获得类似的良好效果。

不过，糖皮质激素只能暂时缓解关节炎的症状。一旦病人停药，疼痛又回来了。此外，它还有很强的副作用，长期应用会有严重的后果，这包括睡眠障碍，体重增加，体液潴留，容易感染，血糖增高和骨质疏松等。后来进行的的临床试验表明，只要掌握正确的用药方式，用药时间和适当剂量，糖皮质激素可以用于缓解和控制严重哮喘，药物过敏，关节肿痛，和其它自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和结节性多动脉炎。

1950年，亨奇，肯德尔，和赖希施泰因发现糖皮质激素的结构，功能和可减少疼痛的疗效而分享了诺贝尔生理或医学奖。最早的糖皮质激素可的松的短处是药物的作用时间较短。 得奖后，肯德尔因为年事已高次年在MAYO退休，亨奇带领团队再接再励，于1957年又研制出比可的松有效时间至少长3倍的地塞米松。

回头说说最近那个地塞米松治疗新冠的临床试验，作者按照患者的需氧状况分为三个亚组做进一步的分析：对于必须机械通气获取氧气的患者而言，地塞米松组的病死率为29%，明显低于常规治疗组的41%。对于需要单纯吸氧的患者来说，地塞米松组的病死率为23%，统计学上低于常规治疗组的26%。

但是，对于不需氧疗的患者，地塞米松组的病死率为14%，高于常规治疗组的18%; 尽管该差异没有统计学意义，不过, 因为欧美住院患者一般比较严重，该类病人在该研究数量较少且病死率较低, 因此也有可能是因为样本过少而没有显示出统计学差异.  然而, 在现实世界上, 应该是不需氧疗患者的数量最为庞大。 因此, 在没有更大样本的研究之前，不要轻易下结论地塞米松对这些患者无害。

近日一项非随机的临床观察研究似乎支持这个临床试验的结果。纽约市蒙特菲奥雷医学中心的研究人员观察了3月和4月初收治的1800多名新冠患者。其中140人在两天内接受了糖皮质激素治疗, 这包括地塞米松或氢化可的松等。

研究人员使用血液中一种叫做C反应蛋白（CRP）的物质水平来区别他们的炎症程度。如果患者的CRP≥20mg/dL，用糖皮质激素治疗可将死亡或需要呼吸机的风险降低80%。但是如果CRP低于10mg/dL，糖皮质激素治疗会增加死亡或需要呼吸机的风险2.1倍。

从现有知识来看到, 在新冠肺炎严重的情况下，人体免疫系统对病毒反应过度，免疫系统的细胞释放多种细胞因子，引起过度炎症。这被称为细胞因子风暴，糖皮质激素作用可抑制免疫反应，减少细胞因子风暴。实际上，它可以防止肺部和心血管的大量炎症，而这些炎症是重症患者严重呼吸困难的原因。

因此对于需要氧气的新冠病人来说，异常的免疫反应似乎比病毒在体内的复制更容易造成伤害。但是如果患者没有严重的全身炎症，糖皮质激素可能会适得其反，它会阻碍免疫系统对抗病毒的能力, 可能导致感染加重，还有各种副作用。

那么, 到底是呼吸困难需氧程度, 还是炎症程度能够更好地判断是否使用糖皮质激素? 这还有待于临床试验来论证. 医学上主要是以效果为判断标准的. 因为有很多不为人知的因素在起作用, 所以随机双盲的临床试验是金标准, 即使是无法双盲, 最好也要做到随机. 目前发表的有关糖皮质激素治疗新冠的这类临床研究仍然有限，对如何更好地使用它们还需要更多的证据。

主要参考资料

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436

https://www.britannica.com/biography/Philip-Showalter-Hench

https://www.thefamouspeople.com/profiles/philip-showalter-hench-7345.php 

http://www.msthalloffame.org/edward_kendall.htm

https://www.journalofhospitalmedicine.com/jhospmed/article/225402/hospital-medicine/effect-systemic-glucocorticoids-mortality-or-mechanical