首個在臨床試驗中降低新冠病死率的藥物的前世今生

本月，醫學名刊NEJM《新英格蘭醫學雜誌》發表了人類首次在臨床試驗中成功地使用藥物降低新冠病死風險的報告。這個報告來自英國的RECOVERY項目，收治的患者以呼吸困難需要給氧的重症病人為主體, 研究人員檢驗的藥物是糖皮質激素地塞米松。

在這項開放標籤的臨床試驗中，6425名住院患者按照1：2的比例被隨機分配到試驗組進行地塞米松治療 （2104例），或對照組進行常規治療（4321例）。在初步觀察的28天內，地塞米松組的死亡風險低於常規治療組的17% （P < 0.001）。儘管效果不是很強， 還是降低了一些死亡率。

地塞米松是一種使用超過60年的長效糖皮質激素，有研究人員認為它可能通過調節炎症介導的心血管和肺臟損傷來降低死亡風險。激素本來是體內某一細胞或腺體分泌的可以影響機體內其他細胞活動的物質。但是，他們的過多或過少會影響身體的健康和疾病的進程。糖皮質激素對人體的生長發育，免疫代謝等有著重要調節的功能。

發現糖皮質激素能夠用於治療疾病, 還有一個動人的故事: 1926年，美國MAYO醫學院任命年方三十的菲利浦．亨奇（Philip Hench）為風濕科主任，他畢業於匹茲堡大學醫學院，從小就有一種打破沙鍋問到底的精神，熱迷於像福爾摩斯偵探那樣研究病因。他的許多病人患有類風濕性關節炎。

類風濕性關節炎是一種自身免疫病，該病患者的免疫系統辨認失靈，錯把自己的關節組織當成了像新冠病毒那樣的侵略者，要除去之而後快，結果引起關節發炎，紅腫僵硬。嚴重的病人持續疼痛，無法行走，在當時基本上沒有緩解的希望。

一天, 一位本院長期患有類風濕性關節炎的醫生告訴亨奇，他最近不幸得了黃疸性肝炎，但關節炎腫痛卻突然消失了。後來，急性肝炎幾周就痊癒了。不幸的是，幾個月後，他的關節炎又複發了。

從此亨奇開始關注並查閱資料看看黃疸是否和緩和類風濕性關節炎有關。他發現了好些類似的病人。亨奇還注意到，懷孕通常也可暫緩關節炎疼痛。亨奇猜測，對於這些病人來說，緩和關節腫痛不大可能是服用了什麼藥物，而是黃疸和懷孕這兩種情況下可能出現或增加了一種活性物資, 他稱這是「X」 物質」。

同在梅奧醫學院, 有個大名鼎鼎的生物化學家愛德華·肯德爾（Edward Kendall），他比亨奇年長10歲，曾經第一個分離出甲狀腺素。亨奇向肯德爾分享了他的想法. 肯德爾認為這和他研究的腎上腺有些交集。

大約從在20世紀30年代始，肯德爾和瑞士化學家塔德烏什·賴希施泰因（Tadeus Reichstein）以及他們的團隊一直在研究腎上腺，他們特別關注它的四種成分的生理活性. 並把它們定義為A、B、E和F。但是, 當時的科學界普遍認為，如果這些成分有什麼潛在的治療價值的話，很可能僅限於治療腎上腺功能不全。

但是，三英雄一致認為，其中的化合物E-糖皮質激素, 很可能就是X物質。然而，要檢驗這個假說，首先要純化這個激素, 然後在實驗室環境下合成它，以及生產出臨床應用試驗所需的劑量。肯德爾通過關係獲得了默克製藥公司的合作。1948年, 默克的科學家攻克難關，生產出化合物E，並把它們送到了MAYO。

亨奇馬上開始臨床應用試驗，初步結果好的令人難以置信：那些以前必須坐在輪椅上的病人，四天就可以自己輕鬆走出醫院。幾個月內，亨奇使用這種稱為可的松的糖皮質激素，治療了更多的類風濕性關節炎患者，病人大多獲得類似的良好效果。

不過，糖皮質激素只能暫時緩解關節炎的癥狀。一旦病人停葯，疼痛又回來了。此外，它還有很強的副作用，長期應用會有嚴重的後果，這包括睡眠障礙，體重增加，體液瀦留，容易感染，血糖增高和骨質疏鬆等。後來進行的的臨床試驗表明，只要掌握正確的用藥方式，用藥時間和適當劑量，糖皮質激素可以用於緩解和控制嚴重哮喘，藥物過敏，關節腫痛，和其它自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡和結節性多動脈炎。

1950年，亨奇，肯德爾，和賴希施泰因發現糖皮質激素的結構，功能和可減少疼痛的療效而分享了諾貝爾生理或醫學獎。最早的糖皮質激素可的松的短處是藥物的作用時間較短。 得獎后，肯德爾因為年事已高次年在MAYO退休，亨奇帶領團隊再接再勵，於1957年又研製出比可的松有效時間至少長3倍的地塞米松。

回頭說說最近那個地塞米松治療新冠的臨床試驗，作者按照患者的需氧狀況分為三個亞組做進一步的分析：對於必須機械通氣獲取氧氣的患者而言，地塞米松組的病死率為29%，明顯低於常規治療組的41%。對於需要單純吸氧的患者來說，地塞米松組的病死率為23%，統計學上低於常規治療組的26%。

但是，對於不需氧療的患者，地塞米松組的病死率為14%，高於常規治療組的18%; 儘管該差異沒有統計學意義，不過, 因為歐美住院患者一般比較嚴重，該類病人在該研究數量較少且病死率較低, 因此也有可能是因為樣本過少而沒有顯示出統計學差異.  然而, 在現實世界上, 應該是不需氧療患者的數量最為龐大。 因此, 在沒有更大樣本的研究之前，不要輕易下結論地塞米松對這些患者無害。

近日一項非隨機的臨床觀察研究似乎支持這個臨床試驗的結果。紐約市蒙特菲奧雷醫學中心的研究人員觀察了3月和4月初收治的1800多名新冠患者。其中140人在兩天內接受了糖皮質激素治療, 這包括地塞米松或氫化可的松等。

研究人員使用血液中一種叫做C反應蛋白（CRP）的物質水平來區別他們的炎症程度。如果患者的CRP≥20mg/dL，用糖皮質激素治療可將死亡或需要呼吸機的風險降低80%。但是如果CRP低於10mg/dL，糖皮質激素治療會增加死亡或需要呼吸機的風險2.1倍。

從現有知識來看到, 在新冠肺炎嚴重的情況下，人體免疫系統對病毒反應過度，免疫系統的細胞釋放多種細胞因子，引起過度炎症。這被稱為細胞因子風暴，糖皮質激素作用可抑制免疫反應，減少細胞因子風暴。實際上，它可以防止肺部和心血管的大量炎症，而這些炎症是重症患者嚴重呼吸困難的原因。

因此對於需要氧氣的新冠病人來說，異常的免疫反應似乎比病毒在體內的複製更容易造成傷害。但是如果患者沒有嚴重的全身炎症，糖皮質激素可能會適得其反，它會阻礙免疫系統對抗病毒的能力, 可能導致感染加重，還有各種副作用。

那麼, 到底是呼吸困難需氧程度, 還是炎症程度能夠更好地判斷是否使用糖皮質激素? 這還有待於臨床試驗來論證. 醫學上主要是以效果為判斷標準的. 因為有很多不為人知的因素在起作用, 所以隨機雙盲的臨床試驗是金標準, 即使是無法雙盲, 最好也要做到隨機. 目前發表的有關糖皮質激素治療新冠的這類臨床研究仍然有限，對如何更好地使用它們還需要更多的證據。

主要參考資料

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436

https://www.britannica.com/biography/Philip-Showalter-Hench

https://www.thefamouspeople.com/profiles/philip-showalter-hench-7345.php 

http://www.msthalloffame.org/edward_kendall.htm

https://www.journalofhospitalmedicine.com/jhospmed/article/225402/hospital-medicine/effect-systemic-glucocorticoids-mortality-or-mechanical

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