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談談藥物性肝損與藥物性肝炎

作者：kylelong 於 2019-6-22 10:48 發表於最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

作者分類:養生保健|通用分類:健康生活

談談藥物性肝損與藥物性肝炎

藥物性肝損，又稱藥物性肝損害，藥物性肝損傷，藥物性肝病，藥物性肝炎（Drug-Induced Liver Injury，DILI），簡稱葯肝，是指在使用某種或幾種藥物之后，由於藥物本身或其代謝產物而引起的不同程度的肝臟損傷，亦或是由於特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷或炎症。

不過，在考慮是否因藥物導致肝功能異常之前，需要鑒別是否原本就存在肝功能異常。非藥物性肝功能異常主要包括病毒性肝炎（B型、C型）、酒精性肝病、自身免疫性肝病。還有一種是體質上的過敏性反應。在這種情況下，會迅速引起肝功能異常，由於癥狀出現很快，因此比較容易發現。除了倦怠感、食慾減退、嘔吐及反胃等，很多情況下還會伴有發燒及出疹子等全身癥狀。有時病情會惡化，因此需要多加註意。中醫有一種癥狀稱為「胃納減退」。胃納減退，胃主受納，是中醫術語。「受納」指接受和容納水谷。在整個消化道中，胃腔容量較大，有「水谷之海」之稱，受納飲食是胃的主要功能之一。有些情況下，胃納減退是肝癌的消化道癥狀之一。

目前我們日常生活中接觸的藥物或藥用食物已超過30000種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種，因此，DILI已成為一個不容忽視的嚴重公共衛生問題。此外，中藥導致膽汁淤積型肝損明顯多於其它類型，常以黃疸為首發表現，也是促使患者就診的主要原因。2014年3月19日，由美國食品藥物管理局（FDA）藥品評價與研究中心（CDER）和美國藥品研究與製造商等共同發起的第十四屆藥物性肝損傷大會在美國馬里蘭州東部海茲維爾市萬豪酒店會議中心召開。這次大會推動了DILI的深入研究，以及找到合理的營養學解決辦法。

一、為什麼肝比其它臟器更容易受到藥物的損害？

1，肝臟暴露於藥物的機會比較多，靜脈給葯的葯到血流裡面去，肝臟的血流是非常豐富的；

2，藥物的吸收也有關係，這些葯從胃腸道裡面下去，吸收以後會到血管裡面來，所有胃腸道吸收的血都要通過門靜脈進入到肝臟裡面去；

3，肝臟是藥物代謝的主要器官，藥物要在肝臟裡面發揮作用，要起生化反應，藥物在肝裡面代謝。在代謝過程當中代謝產物可能對肝造成損傷；

肝臟是個神奇器官。它轉化食物中的營養素成機體可資利用的物質，轉化有毒物質為無毒物質或確保將其排出體內。肝臟有效工作時，機體代謝於平衡中保持活躍。但藥物、藥用食物、佐料和營養補充劑，甚至是某些過量的食物（比如酒精、脂肪、白糖等），有時可能破壞肝臟功能導致危險的肝臟問題。數據顯示：處方葯、非處方葯和營養補充劑導致的急性肝功能衰竭案例，比其他所有因素加起來都多。急性肝功能衰竭是肝臟功能的迅速惡化。

藥物引起DILI的原因：其一，藥物及其代謝產物直接的肝臟毒性作用，使肝細胞膜及細胞骨架被破壞，或使核酸轉化和突變而致肝細胞死亡。其二，某些藥物干擾細胞代謝的某些環節，如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過程，造成肝功能降低。其三，有酶誘導劑作用的藥物可加速藥物本身及其他藥物的代謝，產生更多毒性產物而損害肝細胞；有酶抑製劑作用的藥物可提高其他藥物的濃度，增加其毒性或使藥物在肝內蓄積，造成肝損害。其四，藥物及其代謝產物所引起的過敏反應，通過細胞免疫或體液免疫，造成肝細胞被免疫系統識別殺傷，損害肝功能，甚至造成重症肝炎。

FDA已確認數個由營養補充劑引起的肝臟損害實例。為此，FDA已對公眾發出警告和去信減肥和健美產品製造商警告。如一個德克薩斯州公司發現本公司產品與肝損害和非病毒性肝炎有關后，同意召回並銷毀了某些營養補充劑產品。

二、藥物性肝損傷的專業網站

1，美國的藥物性肝損傷的專業網站

http://livertox.nih.gov/

2，中國的藥物性肝損傷的專業網站

http://www.hepatox.org/

HepaTox包括的最新資訊、醫學知識、藥物信息、專業術語、行業資源和在線應用等6大版塊，可為專業和非專業人士提供大量關於DILI的知識和信息，也可為專業人士開展針對DILI的臨床和轉化研究提供技術平台。

與美國已公布運行的LiverTox相比，HepaTox涵蓋了其幾乎所有的信息和功能，而且增加部分信息和功能。例如，藥物信息版塊中增加了致DILI的中草藥信息；在線應用版塊中增加了臨床研究電子數據採集和管理（EDC）系統、在線預約就診工具，並且該版塊中的在線診斷評分量表可轉化成臨床醫生應用的工具，而LiverTox僅介紹了用於協助診斷的魯塞爾優克福因果關係評估方法（RUCAM）、瑪麗亞/維多利諾臨床量表（M&V）。

三、藥物性肝損傷診斷的生化標誌

迄今，DILI診斷的生化標誌主要是血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、鹼性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL），其中ALT被認為是更具有特異性的肝損傷指標。Hy』s法則就是據這些指標制定，且一直被廣泛應用於DILI的生化診斷指標。但這些指標都是反映已經發生的肝損傷，且在DILI發生早期只有40%的患者出現上升。

支持DILI的診斷依據有：年齡大於50歲；服用許多藥物；服用已知有肝毒性的藥物；出現特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性；肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據。

美國食品與藥物管理局（FDA）/藥物評價與研究中心（CDER）指出，作為DILI的生物標誌物應具備以下條件：① 在出現臨床表現前能判斷可能出現的DILI；② 能對DILI預后判斷提供指導；③ 提高對已經存在的DILI的診斷率；④ 能夠區分DILI的輕重程度；⑤ 能夠區分適應性和進展性DILI。

DILI生物標誌物主要有肝細胞損傷類和膽汁淤積類兩大類。肝細胞損傷類包括微小RNA（miR）、細胞壞死凋亡指標、線粒體損傷指標、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、人類白細胞抗原（HLA）和免疫指標等。可作為DILI生物標誌物的miR包括miR-122、miR-192、miR-802、miR-193、miR-144、miR-200a、miR-21、miR-29c 和 miR-802，其中miR-122作為肝特異性miR，在對乙醯氨基酚（APAP）導致的DILI的早期診斷中，其特異性和敏感性明顯高於ALT，有一定的應用價值。

四、藥物性肝損傷的流行病學及機制

由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%--50%，暴發性肝衰竭的15%--30%。據法國一項調查研究顯示，3年內DILI的發病率為14人/10萬居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可見住院患者中的DILI只佔全部DILI人群中的一小部分。在中國肝病中，DILI的發生率僅次於病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），發生率較高，但由於臨床表現不特異或較隱匿，常常不能被發現或不能被確診。

藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：① 藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽（GSH）結台而解毒，並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結台發生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死；親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，並在動物身上可以複製出來。②機體對藥物的特異質反應（idiosyncracy），包括過敏性（免疫特異質）及代謝性（代謝特異質）。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。

五、引起藥物性肝損傷的藥物有哪些？

引起DILI的藥物種類相當廣泛，中西藥物中都有不少藥物有肝毒性。根據報告數據，對肝臟產生不良影響機率較高的藥物是抗生素、消化劑、抗癌藥、抗病毒藥及消炎鎮痛葯等。

西藥最為常見的有：1.抗生素類，如抗結核藥物利福平、異煙肼等；大環內酯類葯，如紅黴素、螺旋黴素等；四環素類等等。2.解熱鎮痛藥物：阿司匹林、保泰松等。3.抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜。4.抗抑鬱藥物：阿米替林。5.抗癲癇藥物：丙戊酸鈉。6.鎮靜葯：苯巴比妥等。7.抗甲亢藥物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。8.抗腫瘤藥物：絲裂黴素、更生黴素、環磷醯胺等。9.降糖藥物：優降糖、拜糖平等。10.心血管用藥：異搏定、安搏律定等。

最近研究顯示中藥所致DILI占臨床藥物性肝損傷的4.8%--32.6%，已成為一個不容忽視的問題，另外一些「不良保健品」及減肥藥也經常引起DILI，需引起大家高度注意。中藥包括青黛、山豆根、山慈姑、大黃、蒼耳子、相思子、野百合、天花粉、艾葉、川楝子、民舟雙黃連膠囊等。

六、藥物性肝損傷有哪些表現？

DILI通常會發生在用藥后的1--4周。DILI的前驅癥狀，常有發熱、惡寒、蕁麻疹樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關節痛或淋巴結腫痛。發病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。

嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，膽汁瘀積，發生出血傾向，腹水形成，肝硬化，肝昏迷以至死亡。更加嚴重的DILI也會引起大片肝壞死，形成重型肝炎，出現嚴重黃疸、凝血機能障礙和肝性腦病，有的發生上消化道出血。

DILI的肝外表現，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多。DILI的具體表現和其它肝炎大致相同，有以肝細胞損害為主者，表現為疲乏、食欲不振、噁心嘔吐、尿黃、肝區不適等，肝臟腫大伴有壓痛，轉氨酶升高，血象中嗜酸細胞升高；有以膽汁瘀積為主者，表現為肝內小膽管膽汁瘀積，並伴有肝細胞損害，表現為皮膚、鞏膜、小便黃染，皮膚瘙癢、大便顏色變淺等。DILI病理表現多種多樣，肝內所有細胞均會受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2%，占暴發性肝功能衰竭中的10%--20%。慢性肝炎中的1/4到2/3屬葯肝，其中以老年人為多見。

出現DILI的危險性受到許多獲得和遺傳性因素影響，在診斷時應予以考慮。獲得性因素包括年齡、性別、營養狀態（肥胖促進氟烷引起的肝毒性）、懷孕（大多數四環素誘導的嚴重肝炎出現在靜脈使用四環素的孕婦）、慢性酒精濫用、藥物相互作用、肝外疾病。遺傳性因素包括細胞色素P450酶的缺陷乙醯化作用和磺化氧化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－轉移酶缺陷、免疫系統遺傳變異等。此外已有或共存的肝病也可影響損傷的模型。

七、藥物性肝損傷的治療方案

1，立即停葯：一旦確診或懷疑與葯有關，應立即停用一切可疑的損肝藥物，多數病例在停葯后能恢復。

2，支持治療：①注意休息，對重症患者應絕對卧床休息。②補充足量熱量、足量的蛋白質、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細胞修復和再生，有出血傾向加用維生素 K，屬於營養療法的一種。

3，解毒治療：急性中毒的患者可採取洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，採用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內的藥物；解毒劑的應用：包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂醯膽鹼等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青黴胺、巰丁二酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。

4，抗炎保肝治療：根據患者的臨床情況可適當選擇抗炎保肝藥物或功效營養素治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸製劑類、水飛薊素類、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、保護肝細胞膜為主的多烯磷脂醯膽鹼、促進肝細胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內酯、複合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進肝細胞修復、再生的促肝細胞生長因子、促進膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊脫氧膽酸等。一些中藥製劑如護肝寧、護肝片、雙環醇、五酯膠囊等也可選擇。癥狀嚴重者、重度黃疸在沒有禁忌症的情況下可短期應用糖皮質激素治療。原則上要儘可能的精簡用藥，功效營養素有很大潛力。

5，肝衰竭的治療：包括內科支持治療、必要時可考慮人工肝支持療法。對病情嚴重，進展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。

6，有過敏、黃疸較深、病情嚴重者，可用腎上腺糖皮質激素，待病情減輕后逐漸減量。膽汁淤積型的患者應用苯巴比妥與消膽胺治療，黃疸重者可用中藥茵梔黃治療。

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