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祝賀!施一公、顏寧課題組今日發表兩篇Science

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華盛頓人 發表於 2018-8-13 03:14 | 顯示全部樓層 |閱讀模式
  2018年08月10日 10:15 新浪科技綜合

 
  來源:學術經緯

  今日,最新一期的《科學》雜誌上刊登了來自顏寧教授課題組的一篇論文。而在在線發表的論文中,我們也很高興地看到來自施一公教授課題組的一項研究。在今天的這篇文章中,我們將為各位讀者介紹這兩項結構生物學的最新進展。

  顏寧課題組:Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1

  

  Hedgehog(Hh)信號通路是發育生物學中的一條經典通路,它對於胚胎髮育有著極為重要的作用。在成人中,倘若這條通路被過度激活,就可能會引發癌症。這條通路中的核心蛋白之一是名為Patched 1(Ptch1)的受體。當這款受體蛋白與Hh蛋白相結合時,就會解除對下游蛋白的抑制,開啟信號通路。儘管這一步對於整條通路而言意義重大,但關於其背後的結構基礎,卻一直沒有得到闡明。

  在這項研究中,顏寧課題組獲得了人類Ptch1蛋白的冷凍電鏡結構,解析度達3.9 Å。此外,研究人員們也得到了Ptch1與Hh同源的Shh蛋白N段(ShhN)相結合下的複合體冷凍電鏡結構,解析度達3.6 Å。通過這些冷凍電鏡結構,我們看清了Ptch1的12個跨膜結構域和兩個細胞外結構域ECD1與ECD2。這兩個細胞外結構域在ShhN接近時,會相互靠近,組成與ShhN的結合位點。這一識別機制也通過生化實驗得到了證實。

  

  此外,基於這些結構,研究人員們還通過生化分析,揭示了ShhN與Ptch1相互作用時,對於類固醇的依賴性。相比之下,那些無法結合類固醇的突變Ptch1蛋白與野生型相比,展現出了明顯的構象重排。

  這項研究揭示了人類Ptch1蛋白以及Ptch1蛋白-ShhN複合體的分子結構機制,讓我們對這一重要信號通路的關鍵步驟有了更為直觀的理解。

  施一公課題組:Structure of the human PKD1/PKD2 complex

  

  常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)是一類嚴重的遺傳病,在影響腎臟功能外,它還可能會引起肝臟、胰腺、大腦、動脈的異常,嚴重時會致死。在全世界,大約有600萬人受這種遺傳病的影響。先前的研究發現,pkd1與pkd2這兩條基因的突變,分別導致了85%和10%的ADPKD,可謂是這種疾病的罪魁禍首。但人們尚不了解這兩條基因從病理和生理上如何影響了這種疾病。

  施一公課題組在這一領域做出了突破。同樣是利用冷凍電鏡技術,他們獲得了截短的人類PKD1/PKD2複合體結構,解析度為3.6 Å。研究表明,PKD1中的電壓門控離子通道區域會與PKD2相結合,形成一種不規範的通道結構。具體來說,PKD1的S6螺旋被「攔腰折彎」,形成S6a和S6b兩段。這還是首次在電壓門控離子通道中觀察到這樣的構象改變。

  

  後續分析表明,S6a能協助組成典型TRP通道的關鍵部分,而S6b上三個帶有正電荷的殘基則可能會抑制陽離子的滲透。此外,通過解析這些結構,研究人員們還發現了PKD1中的一個5跨膜結構域,以及一個PLAT結構域。

  文章最後,研究人員指出對PKD1/PKD2複合體近原子解析度的結構解析,有望讓我們更好地了解這兩種蛋白的作用機制,從而尋找到和疾病有關的相應突變。這個結構能作為將來研究的一項基礎。

時代小人物. 但也有自己的思想,情感. 和道德.
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