感知湧現智能：生物感測50年及未來展望

　　2017-12-28 02:27生命科學/疾病/蘋果

　　飛天小報｜FITI Paper

　　生物感測被賦予若干特徵——簡便、靈敏、快速、準確，因而在生命科學研究、疾病診斷與居家監護、生物過程式控制制、農業與食品安全、環境監測與污染控制、生物安全與生物安保、航天、深海和極地科學等領域展現出廣闊的應用前景。

　　

　　張先恩（研究員）

　　中國科學院生物物理研究所 生物大分子國家重點實驗室 中國科學院生物大分子卓越中心 北京 100101

　　健康中國上升為國家戰略，大健康將從概念走向實施。生物感測以其快速、準確、便攜等諸多特點，在慢病監護與管理、POCT、遠程醫療與個體化醫療、食品安全與環境污染監測等，將能發揮獨特的作用。

　　20 世紀 60 年代，美國學者電分析化學專家 Leland C. Clark Jr 提出，對生物化學物質的測定，能否像 pH 電極那樣便捷？這導致了酶電極即第一個生物感測器的問世。

　　

　　Leland C. Clark Jr.

　　半個世紀以來，生命科學、化學、物理、信息、材料、仿生等多學科原理和技術紛紛融入，使生物感測發展成為一門典型的匯聚技術。

　　生物感測被賦予若干特徵——簡便、靈敏、快速、準確，因而在生命科學研究、疾病診斷與居家監護、生物過程式控制制、農業與食品安全、環境監測與污染控制、生物安全與生物安保、航天、深海和極地科學等領域展現出廣闊的應用前景。

　　當前，隨著物聯網、大數據和大健康從概念走向實施，生物感測以其合適的技術特色，面臨新的發展機遇。

　　第一次發展高潮

　　各種物理和化學換能原理被採用

　　推動領域形成

　　20世紀70—80年代，一方面，各類生物大分子和生物材料被選作用於生物感測器的分子識別元件，包括酶、抗體、核酸、細胞、組織片、微生物、完好（intact）生物器官（如動物神經觸角）等，多種生化和免疫物質（即環境化學物質）得以被快速檢測。

　　另一方面，眾多物理和化學換能器（transducer）原理被紛紛採用，形成生物感測大家族。其中涵蓋了從生物量到各種物理量和化學量的轉換，包括電化學生物感測、熱學生物感測、半導體生物感測（生物場效應晶體管）、光纖生物感測、壓電、質量及聲波生物感測等。這些新原理生物感測模式各具特色，適合於不同的應用場景，奠定了生物感測領域發展框架。

　　3 個標誌性事件

　　1

　　1985，首個生物感測專業刊物創刊

　　1985 年生物感測專業刊物 Biosensors（Elsevier出版）創刊，后更名為Biosensors & Bioelectronics（《生物感測與生物電子學》），成為生物感測領域的權威學術期刊。

　　

　　2

　　1987，首部生物感測專著出版

　　1987年，第一部生物感測專著Biosensors: Fundamentals& Applications 出版，該書由 60 多位專家共同撰寫，至今仍被認為是生物感測經典著作。

　　

　　3

　　1990，首屆世界生物感測學術大會召開

　　1990 年，首屆世界生物感測學術大會召開，以後每兩年舉行 1 次，成為生物感測領域的學術盛會。

　　這 3 個事件意味著生物感測已經發展成為具有一定規模的研究領域。AnthonyTurner 教授主持了這 3 件事，發揮了重要作用。

　　第二次發展高潮

　　新原理生物感測和DNA晶元

　　促進大規模商業化

　　第二代酶電極獲得商業化成功

　　20 世紀 80 年代，美國 YSI公司實現了酶電極在食品發酵行業的商業化應用。然而，早期的酶電極在進一步普及應用的過程中存在兩個主要難題：一是需要較高的工作電位，容易受其他電極活性物質干擾，二是酶電極採用手工製作，成本高、互換性較差，推廣受限。

　　第二代酶電極 英國學者 Cass 等用合成化學介體二茂鐵取代氧分子作為酶催化的電子受體，在較低的工作電位下實現酶與電極之間的電子傳遞，解決了電極活性物質干擾和氧背景干擾的問題，被稱為第二代酶電極。

　　受到電子行業印刷電路工藝的啟發，英國克蘭菲爾德大學的專家們引入了絲網印刷技術，實現了酶電極的規模化製備。

　　新原理與新技術的結合，成功地解決了上述難題，使生物感測器成為「用過即扔」的一次性使用商品。該技術首先用於血糖測定，迅速在醫院普及，並廣泛用於高血糖患者居家監護。

　　SPR生物感測器

　　廣泛用於生物分子相互作用研究

　　在生命科學研究和藥物開發中，廣泛需要測定（生物）分子相互作用。SPR（表面等離子體共振）感測器能夠動態監測，無須標記樣品、監測靈敏度與放射性免疫相當。

　　基於該原理的瑞典 Biacore 生物感測儀（現屬 GE 公司）已經成為研究生物分子相互作用的有效工具和主導技術。

　　

　　然而，任何技術都有其生命周期。近 10 年來，ForteBio 公司推出另一種非標記技術——生物膜光相干生物感測器（BLI）。該方法具有低成本和較高通量的特點，迅速獲得普及應用，並與 SPR 生物感測形成競爭態勢。

　　DNA晶元實現基因表達高通量分析

　　生物晶元包括計算機生物晶元、晶元實驗室（lab-on-a-chip）和檢測晶元。其中檢測晶元可以被認為是生物感測的高通量形式。20 世紀 90 年代中期出現的 DNA 晶元，其微陣列密度高達每平方厘米數萬 DNA 探針，可一次性地獲得全基因組的表達譜圖，從而成為生命科學研究的重要工具。

　　

　　美國 Affymetrix 公司是該領域的旗艦企業。在 DNA 微陣列晶元的基礎上，發展出了一系列生物晶元，如蛋白晶元、多肽晶元、寡糖晶元、免疫晶元等，廣泛應用於科研和臨床。源於清華大學的博奧生物等國內研究中心和企業也做出了系列的創新並成功開拓市場。

　　根據市場分析報告，2014 年，生物感測和生物晶元的全球市場分別為129億和39億美元，預計到2020 年將分別達到225億和184億美元， 複合年增長率為 9.7% 和 31.6%，屆時總市場規模約為400億美元。

　　第三次發展高潮

　　納米技術被普遍用於提升生物感測性能

　　21 世紀以來，納米技術的引入賦予了生物感測許多新的特性，如高靈敏、多參數、微環境應用等。納米效應包括表面效應、小尺寸效應和宏觀量子隧道效應。

　　蛋白質和 DNA 等生物大分子是天然的納米材料。它們通過自組裝，在細胞內形成結構精巧、功能獨特的生物感測網路和分子機器系統，保證新陳代謝的有序進行。認識它們的複雜結構和運作機理，對於深入理解生命現象有重要幫助。

　　不僅如此，基於獲得的知識，構建納米生物感測器，或與納米材料相結合構建雜合納米生物感測器，特別適合於活細胞中生物學過程和重大疾病發生髮展過程的研究。納米生物感測目前已經有大量研究報道，也成為納米生物學和納米生物技術領域的重要研究方向。

　　據 Web of Science 資料庫（Clarivate nalytics）統計，自 2010 年以來，生物感測相關論文 6 萬多篇中，納米生物感測或採用納米技術的生物感測的論文達到 58%。

　　中國學者的影響力

　　論文貢獻已進入世界第一方陣

　　中國學者在生物感測領域進步十分顯著。1990 年中國學者在國際上發表的相關論文數量僅佔比 1%，2011 年開始超越美國位居首位，2017 年以來佔比已超過 35%，大幅領先於其他國家，歷史論文總數已經與美國持平。

　　數據用「Biosens*」（生物感測*）作為關鍵詞檢索 Web of Science文獻資料庫獲得

　　此外，在高影響力論文中，中國學者的高被引論文數和熱點論文數分別居第 1 和第 2 位。可見，無論是論文總量的貢獻，還是高影響力論文的產出，中國學者已經處在世界第一方陣。

　　

　　學術上尚待實現卓越與引領

　　成果轉化應有全球化視野

　　然而，上述數據並非說明中國學者已經處在領域的領導地位。迄今為止，各大類生物感測原理均是由他國學者建立的。生物感測轉化應用與市場開發方面，中國起步晚於歐、美、日。

　　近些年，中國學者的高影響力基於 3 個主要原因：

　　1. 研究水平整體提升；

　　2. 研究隊伍體量大，其中高水平人員及其原始性研究總數也就比較多；

　　3. 納米技術在中國迅速發展和普及，新型的納米材料如石墨烯、碳納米管、量子點等對提升生物感測器的性能有明顯作用，中國的高影響力論文大都與納米技術有關。

　　總體而言，生物感測與生物晶元的國際市場，仍由他國跨國公司主導。由此可見，中國要在生物感測領域進一步提升影響力，需要兩手抓：一是鞏固已有的成績，在學術和創新上實現卓越與引領；二是重視轉化研究，聯手工業界，在全球市場開發方面有更大的作為。

　　當前的研究熱點與技術挑戰

　　穿戴式生物感測器及無創測定

　　穿戴式感測器系統能夠實時地產生個體生命參數，這有兩個方面的意義：（1）微觀方面。實時測定疾病標誌參數，並通過手機等發射裝置將數據發送到醫療數據中心，有利於患者居家監護、個體化醫療和遠程醫療。（2）宏觀方面。隨著大數據、雲計算、物聯網等技術與互聯網的跨界融合，新技術與新商業模式使疾病的預防、診斷、治療與控制進入智能化時代。

　　

　　生物感測及生理感測系統與手機聯通作為智能終端，將成為健康醫療大數據不可取代的數據源。通過接受、存儲、管理和處理分析這些數據，可以對公眾健康狀況、疾病發生規律進行歸納分析，從而提供更好的疾病防控策略。

　　目前，體溫、脈搏、血壓、呼吸頻率等生理指標的穿戴式感測器系統已經開始普及。這些指標均可通過物理感測器進行直接測定。而生物感測器的測定對象都在體內，如何實現無創測定成為主要挑戰。

　　生物感測器與活體測定

　　生物感測器在活體測定方面具有重要意義。如神經活動示蹤、腫瘤靶標的體內識別、疾病或健康標誌物的體內濃度測定等。由於體內環境的複雜性，對生物感測器有特殊的要求，主要難題包括：體內環境和非特異性成分的干擾，測定裝置的微型化，無創測定等。

　　分子生物感測與細胞分子影像

　　分子生物感測器是由DNA或蛋白質等生物大分子通過基因重組或DNA合成技術構成的感測器，尤其適合細胞內分子事件的探測。

　　目前廣泛應用的分子感測器主要有4類：分子信標（MB）、熒光能量轉移系統（FRET）、生物發光能量轉移系統（BRET）和雙分子熒光互補系統（BiFC）。

　　

　　分子生物感測器與超分辨顯微系統相結合，能夠實現單分子事件的成像檢測，這是傳統的生物感測器難以企及的，對生命科學研究意義重大。目前，超分辨成像是在固定細胞上完成的，活細胞條件下的分子事件探測解析度剛剛突破顯微鏡衍射極限（200 nm），如何在活細胞內實現超高時空分辨的分子事件探測，仍然是挑戰。

　

　生物反應工程過程的在線監控

　　生物反應工程指通過規模化培養微生物、植物或動物細胞來生產工業品、藥品或食品等的工藝過程。過程自動控制對提高生產率和節能環保有重要意義。已經實現了物理和化學參數的檢測與控制，但生物參數如生物量、代謝物、底物和產物的在線監測仍然是難題，主要障礙是生物元件不耐受生物反應器內部的高溫高壓滅菌環境。

　　目前的監控方式是在生產過程中從生物反應器中採樣分析（又稱「離線分析」），或經過濾器做引流分析。此外，由於缺乏合適的酶電極，對微生物中間代謝物的檢測也比較困難。借鑒合成生物學手段構建級聯酶感測器或全細胞代謝生物感測系統，或許能夠解決這個問題。生物參數的在線監控是生物反應工程過程實現全流程自動化的最後堡壘，亟待攻克。

　　生物感測器與現場監測

　　生物感測設備因其便攜性和測定快速而十分適合現場應用。應用場景如：水體、土壤和大氣環境指標（有機物、重金屬等）的測定，污水處理工藝過程式控制制指標監測，農田肥力檢測，食品成分、添加劑及污染物的現場檢測，生物反恐現場偵檢，口岸檢疫及違禁化合物檢測，特殊環境（如航空、深海、極地等）的生物和環指標監測，重症患者的床邊即時檢測（point-of-care-testing， POST）監護等。隨著人們生活質量的提升，相關需求越來越旺盛。

　　生物感測元件的穩定性研究

　　生物感測元件的穩定性差仍然是其廣泛應用的最主要限制因素。目前有多種解決辦法：

　　1. 通過分子進化或蛋白質工程方法提升生物元件的穩定性；

　　2. 嗜極端環境生物的細胞元件通常穩定性較好，可選作生物感測敏感元件；

　　3. 在生物敏感元件的貯存期添加穩定劑和保護劑，以延長貨架壽命；

　　4. 利用模擬酶或分子印跡技術取代天然酶，它們的穩定性很好，但需要提升催化活性；

　　5. 核酸適配子的穩定性優於蛋白質分子，已在一些場合取代抗體用作分子識別元件；

　　6. 利用無機納米材料的類酶效應來取代天然酶（主要是過氧化物酶），這是中國學者的創新性貢獻。

　　國家頒布了《「健康中國 2030」規劃綱要》，健康中國上升為國家戰略，推動大健康從概念走向實施，也因此使生物感測研究獲得新的動力。生物感測以其快速、準確、便攜等諸多特點，在慢病監護與管理、POCT、遠程醫療與個體化醫療、食品安全與環境污染監測等，將能發揮獨特的作用。為此，建議國家相關計劃和專項給予高度關注並加強部署。

　　生物感測 50 年的持續發展，得益於生命科學、物理學、化學、材料科學和信息技術等多個學科交叉融合。如今，要滿足大健康發展的需求，生物感測研究還存在一系列挑戰。

　　新時期，合成生物學、人工智慧、納米技術、大數據等新興學科領域的發展與融合，將可能產生新思想、新原理和新方法，促進生物感測技術難題的解決，並提升生物感測性能、賦予其新的功能和特性。

　　

　　張先恩 中科院生物物理所研究員。1993年在中科院武漢病毒所晉陞研究員，從事生物感測、納米生物學和分析微生物研究，發表研究論文240篇、生物感測和生物晶元相關專著3本。曾在科技部基礎研究司從事基礎研究宏觀管理。目前兼任中國生物工程學會副理事長，亞洲生物技術協會（AFOB）顧問和納米生物技術、生物感測與生物晶元分會共同主席，Biosensors &Bioelectronics 等7個科技期刊的編委、顧問，APEC首席科學顧問組織（CSAE）中國代表。2015年被加拿大Alberta大學授予名譽科學博士學位。

　　文章節選改編自：

　　張先恩. 生物感測發展50年及展望. 中國科學院院刊, 2017, 32(12): 1271-1280.

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