糖尿病研究重大突破！青蒿素可讓α細胞產生胰島素

　　生物谷2016-12-07 18:55:56

　　一種簡單而又優雅的策略有望治療1型糖尿病：在病人體內，利用新產生的分泌胰島素的細胞替換受到破壞的β細胞。多年來，為了誘導這種轉化，全世界的科學家們已利用幹細胞或成體細胞嘗試過多種方法。他們的努力已導致人們對參與β細胞發育的分子機制有了基本了解，然而能夠成功實現這一點的化合物是缺乏的。

　　

　　奧地利科學院CeMM分子醫學研究中心小組領導者Stefan Kubicek及其團隊最終取得領先：在他們最新的發表在Cell期刊上的一項研究（doi:10.1016/j.cell.2016.11.010）中，他們證實青蒿素可促進這種轉化。利用一種經過特殊設計的全自動化測試方法，他們測試了一個代表性的藥物文庫對體外培養的α細胞的影響，結果發現這種抗瘧疾藥物能夠達到要求。Stefan Kubicek解釋道，「通過我們的研究，我們能夠證實青蒿素改變產生胰高血糖素的α細胞的表觀遺傳程序，並且誘導它們的生化功能發生深刻的變化。」

　　在胰腺的胰島中，α細胞和β細胞與至少三種其他的高度特化的細胞類型一起形成，其中胰島是體內調節血糖的控制中心。作為β細胞產生的激素，胰島素指示降低血糖，而α細胞產生的胰高血糖素具有相反的影響。但是這些細胞是靈活的：之前的研究已表明在發生極大的β細胞損失后，α細胞能夠補充產生胰島素的細胞。表觀遺傳主調節因子Arx被鑒定為在這種轉化過程中發揮著關鍵性作用的分子。

　　Stefan Kubicek說，「Arx調節著很多在α細胞的功能性中發揮著至關重要作用的基因。我們的合作者Patrick Collombat團隊之前的研究已證實對Arx進行基因敲除會導致α細胞轉化為β細胞。」然而，這種效應僅在活的模式生物中觀察到---完全不清楚的是，來自周圍的細胞或者甚至遠處的器官的額外因子是否也發揮作用。為了排除這些因子，Kubicek團隊與來自諾和諾德公司的Jacob HecksherSorensen團隊合作設計特殊的α細胞系和β細胞系以便在與它們的環境相隔離的情形下分析它們。他們證實Arx缺失足以改變α細胞身份，而並不依賴於體內的影響。

　　利用這些細胞系，研究人員如今能夠測試他們的化合物文庫，結果發現青蒿素髮揮著與Arx缺失相同的效果。通過與Christoph Bock、Giulio Superti-Furga和Tibor Harkany等人密切合作，他們揭示出青蒿素重塑α細胞的分子作用機制：這種化合物結合到一種被稱作橋尾蛋白（gephyrin）的蛋白上，其中橋尾蛋白會激活GABA受體。隨後，一系列生化反應變化導致胰島素產生。Patrick Collombat的另一項發表在同期Cell期刊上的研究（doi:10.1016/j.cell.2016.11.002）證實在模式小鼠體內，注射GABA也導致α細胞轉化為β細胞，這提示著這兩種物質靶向相同的機制。

　　除了這些細胞系實驗之外，這種抗瘧疾藥物的效果也在模式生物中得到證實：Stefan Kubicek團隊和他們的合作者觀察到在糖尿病模式斑馬魚、小鼠和大鼠體內，一旦注入青蒿素，就會增加β細胞數量和改善血糖穩態平衡。鑒於青蒿素在斑馬魚、嚙齒類動物和人類中的分子靶標是非常類似的，對α細胞的影響也將在人體中發生的機會是較高的。Stefan Kubicek說，「明顯地，青蒿素的長期影響還需進行測試。特別地，人α細胞的再生能力迄今為止仍是未知的。再者，這些新的β細胞必須受到免疫系統的保護。但是我們相信針對青蒿素和它們的作用機制的發現能夠成為一種全新的1型糖尿病療法的基礎。」