炎症與癌症的糾纏 | 書摘

　賽先生2016-11-06 07:07:41

　　

　　這裡，我想先給讀者朋友們講個親身經歷的小故事。

　　15歲那年，我插隊在山裡修公路。那時候，我又瘦又小，專門負責點炮來炸山開路。山上長著漆樹，當地人說，漆樹有鬼，摸了會倒霉。我膽兒大，伸手就摸了一把，結果，什麼事兒都沒有。過了一星期，我們又來到這地方開山。這次，我還是沒忍住摸了漆樹。這下真的過敏了。回去之後，手上很快起了泡。讀者大概能記得，這就是典型的過敏反應：第一次接觸激活抗原;第二次接觸過敏反應發生。關鍵是，起了泡的手摸到哪兒，哪兒就起泡，渾身幾乎都起了泡，難受極了。更糟糕的是，我們住的地方是用松樹搭起來的，床也不例外。屋裡陰冷潮濕，一下雨還漏水，被子也濕乎乎的，很容易滋生細菌。我又忍不住撓痒痒，一撓，水泡破了，感染了，化了膿，很快，就發起高燒。失去勞動能力的我回到城裡尋醫。大夫說：「你這是過敏反應。按理應該用激素，激素能抑制免疫反應，也就可以治療過敏;但是，你又有細菌感染，不能用激素。所以，應該先用抗生素殺滅細菌，再用激素治療過敏。」按照大夫的思路，我的病很快就好了。

　　我想單獨強調一下小故事裡化膿這個過程。在攻讀免疫學之後，我才明白，化膿、發燒之後，人體會產生很多細胞因子：化膿的時候，有一種革蘭氏陰性菌，它細胞壁中的特殊成分就能夠誘導細胞因子的產生，其中有一種很重要的細胞因子叫腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子不僅跟化膿過程中的組織破壞有關，還跟腫瘤抑制有關。而後者，就引出了我要講的第二個故事。

　　威廉·科利(1862?1936)是一百年前的一位外科醫生。他在給人治病時遇到不少腫瘤患者，而當時這些患者能夠接受的治療很少。偶爾地，有一位腫瘤患者在經歷一次化膿、發燒之後，腫瘤神奇地消失了。威廉·科利發現，是膿里的一些毒素殺死了腫瘤細胞。受此啟發，威廉·科利開始培養膿裡面的細菌，一代代傳代培養，然後給新的腫瘤患者注射這些細菌;結果，有些患者的腫瘤的確消退了。人們將這種能殺死腫瘤的毒素稱為科利毒素。到20世紀30年代，隨著放療和化療的逐步發展，這種副作用大、危險性高的腫瘤治療方法逐漸被取代。威廉·科利很傷心，他覺得自己發現的這種毒素還是非常有用的。好在他的女兒繼承父業，成立了美國第一個癌症研究中心。這個研究中心的第一任所長發現，其實威廉·科利當年所用療法中的關鍵因素乃是腫瘤壞死因子，正是細菌所含有的細菌脂多糖能夠誘導我們的巨噬細胞產生這種叫作腫瘤壞死因子的蛋白，導致了腫瘤的消退。

　　不過，並非所有時候，身體發生的炎症都能抑制腫瘤的進展。或者說，腫瘤和炎症之間的關係遠比上面提到的複雜。

　　很早以前人們就知道，胃腸道、肝臟、胰腺等器官的慢性炎症性疾病會導致癌症風險增加，例如石棉造成的慢性炎症性應答可能會導致間皮瘤形成。研究顯示，間皮瘤的發生可能與長期接觸石棉相關。統計結果表明，長期接觸石棉的人群中，間皮瘤的發病率顯著高於一般人群。但是，這些患者間皮瘤的發病部位不僅限於胸膜，還發生於腹膜、心包膜等部位。具體的致病機制尚未完全明了。直到最近，人們才意識到炎症細胞在癌症發生中發揮著關鍵作用。我們可以舉出一些例子來說明這一點。

　　例如巨噬細胞，絕大部分實體瘤的發生都會涉及巨噬細胞。一個有趣的事實是，人類在青春期、妊娠期以及哺乳期結束后，乳腺組織的變化都需要巨噬細胞的參與。而在對嚙齒類動物的研究中，人們發現，巨噬細胞能夠促使乳腺癌發生侵襲、轉移。人們推測，正是巨噬細胞生理功能的改變導致了乳腺癌的進展。而在其他腫瘤類型中，研究發現，巨噬細胞的數量與腫瘤微血管密度呈正相關，與患者的存活時間呈負相關。人們將這些存在於腫瘤內的巨噬細胞命名為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，這類細胞通常具有特異性的表型，能夠產生促血管生成因子，並使抗腫瘤免疫應答受到抑制。不過，TAM的作用是雙向的，有時TAM能表現出抗腫瘤作用。至於在何種情況下TAM表現出何種作用，目前人們還不太清楚。

　　嗜酸性粒細胞則與霍奇金淋巴瘤相關。當然，在實體瘤中，嗜酸性粒細胞也會經常出現。最近的研究表明，嗜酸性粒細胞能夠在免疫調節中起到重要作用，但是，它在癌症中的具體作用仍然不太清楚。可以推測，嗜酸性粒細胞的胞內顆粒含有多種細胞因子、生長因子和趨化因子，這些可溶性分子一旦釋放出來，就可能影響腫瘤微環境，從而產生促癌或抗癌作用。

　　除上述天然免疫細胞外，獲得性免疫細胞同樣在癌症發生與進展中發揮著不小的作用。很久以來，人們一直認為，存在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)是抗腫瘤免疫的表現，但直到現在，人們依然不知道TIL到底在腫瘤預后中具有什麼樣的作用。有研究表明，在結腸直腸癌中，如果腫瘤病灶中存在TIL，並且出現表達顆粒酶B的CD8+T細胞，可能說明癌症預后較好。也有研究顯示，Foxp3+T細胞的存在可能預示癌症預后較差。如果我們能夠對腫瘤中T細胞的類型、密度和分佈做出比較詳細的分析，也許會有助於我們判斷腫瘤發展的情況以及相關的預后。

　　和T細胞誘導的細胞免疫不同，B細胞誘導的體液免疫常常被認為會促進癌症進展。從癌症患者的血清中能夠檢測到大量的腫瘤相關抗原，相應的抗體因為能夠導致局部的慢性炎症性應答，反而使癌症惡化。

　　由此可見，癌症與炎症之間存在著複雜的關係，著名的例子如慢性胃炎與胃癌、反流性食管炎與食道癌、肝硬化與肝細胞癌、潰瘍性結腸炎與結腸癌等等。即便腫瘤部位沒有炎症性病變，炎症細胞的浸潤也依然在很多腫瘤病變中扮演著非常重要的角色。炎症反應中釋放的細胞因子、生長因子和介質能促使組織發生細胞轉化，從而導致癌症的發生。

　　根據這些，我們很容易想到，或許可以通過控制炎症反應來控制癌症的進展。目前，人們用於治療轉移性癌症的方法極其有限，是否可以通過在癌症發生的早期階段進行干預，從而有效遏制癌症的轉移呢?研究表明，從分子、組織學異常到癌症發作，相隔相當長的時間。那麼，是否可以使用藥物干預，使已有的癌前病變得到緩解，避免進一步進展到癌症呢?其潛在機理事實上類似於使用降膽固醇藥物以減少冠心病發作的風險。大量流行病學數據表明，長期使用非甾體類抗炎藥物*(NSAIDs)，如使用COX-2選擇性藥物，與結腸癌發生率的下降有關。但是，我們必須同時考慮藥物干預本身帶來的風險，如COX-2抑製劑的廣泛使用可能會導致心血管病變的增加。因此，我們必須對藥物長期使用的毒性進行充分的評估，在藥物風險和癌症風險之間找到合適的平衡點。另外，值得注意的是，雖然NSAIDs在結腸直腸癌治療中展現出誘人的前景，但對巴雷特(Barrett)食管(食管下端出現不正常的柱狀上皮覆蓋)似乎並沒有太大作用。其中一個值得關注的問題是，我們還不清楚在腫瘤發作過程中炎症反應究竟何時是好的、何時是不好的。炎症的作用可能會受多種因素影響，這些因素共同決定NSAIDs的最終療效。例如，炎症反應對原發癌症和轉移性癌症的影響可能很不相同，對未治療的癌症和經過常規細胞毒性藥物治療的癌症可能也會產生很不相同的作用。這些都有待人們進一步研究。

　　* 一類與糖皮質激素無關的抗炎藥物。常見葯如阿司匹林、布洛芬等均屬於非甾體類抗炎葯。

　　

　　漆樹

　　威廉·科利

　　

　　石棉

　　一種纖維狀的礦物，耐高溫、耐化學腐蝕，常用作隔熱材料。

　　

　　潰瘍性結腸炎

　　圖中為結腸內層黏膜的一部分，中上部的破裂處為發炎部位。