突觸修剪失控可能是阿爾茨海默病的病因

　　時間: 2016年06月15日 | 作者: Jordana Cepelewicz | 來源: 環球科學（huanqiukexue.com）

       一項對小鼠的研究顯示，在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病早期，大腦在發育過程中修剪多餘突觸的過程可能出現了異常。

　　

　　對許多人來說，阿爾茨海默病是一種常見熟悉而可怕的疾病。僅僅在美國，就有約530萬人受到它的影響，這種疾病緩慢但無情剝奪著患者的記憶力、辨別力還有認知力，使得他們最終甚至無法完成日常工作。目前，產生這些癥狀的機制還不完全清楚，阿爾茨海默病主要是由於蛋白質的異常積聚導致的，這些異常積聚會在大腦中形成β-澱粉樣斑塊和纏結，最終導致突觸這種大腦中的連接節點減少，這種影響主要與認知能力的下降密切相關。

　　最近發表在《科學》（Science）上的一項研究中，波士頓兒童醫院神經學家Beth Stevens帶領的研究團隊發現，事實上在阿爾茨海默病初期突觸可能就會減少，而不是之前專家認為那樣，是蛋白質病理學中的繼發效應，Beth Stevens的團隊認為突觸損失這一過程可能先於斑塊的形成。

　　近些年Stevens著迷於研究突觸消除或「突觸修剪」這一大腦發育的正常過程。她發現了一些負責啟動免疫反應來清除身體中致病因素的蛋白質，在標記需消除的虛弱或不需要的突觸中也發揮著作用。這個過程會讓像「吃豆人」一樣的小神經膠質細胞吞噬靶向突觸，從而為更加精確的大腦線路連接做好準備。

　　在我們的一生中，大腦中的神經連接會被不斷修剪，這是大腦正常發育的一個至關重要的過程。Stevens和她的團隊推測。在阿爾茨海默病患者大腦中，這種神經修剪的機制可能出現異常，從而造成的突觸丟失。Stevens說「這就是我們在解決這個問題時與眾不同的地方。這項研究的很多準備工作都來自我們對正常大腦發育進程的認識。我們認為，隨著更加深入地了解正常大腦中的突觸修剪機制，對如何處理患者大腦中的這個機制我們也將有全新的理解。」

　　研究人員採用阿爾茨海默病的小鼠模型來檢驗他們的理論，他們採用高解析度成像技術精確地找到什麼時候在什麼位置發生了突觸的丟失。在這種嚙齒類動物模型中，斑塊形成前有一個時間窗，研究人員發現在這個時間窗里，小鼠的海馬體，這個負責記憶和學習的大腦區域，中的突觸發生了丟失。」

　　Stevens指出，特別令人振奮的是研究人員還發現了C1q這種參與正常突觸修剪的蛋白的高表達。她還說：「所以我們想知道在這些模型中這些蛋白會導致突觸丟失嗎？研究人員敲除了C1q和C3（一種由C1q激活的蛋白）的基因，發現，這樣做使得小鼠的突觸得到了保護。」

　　為了更好地解釋這一發現，研究小組卻轉而研究另一種蛋白——β澱粉樣蛋白，人們已經發現，在斑塊產生和硬化前，該蛋白質的可溶形式已經對突觸有毒。研究人員將這種有毒的β澱粉樣蛋白注入三組小鼠中，一組是正常對照組，一組是C1q基因缺乏組，一組是給予抗體阻斷大腦中C1q功能組。在第一組中，海馬體中出現了大量的突觸丟失，但在C1q被阻斷的小鼠中沒有發生突觸丟失。Stevens說：「這表明，C1q和β澱粉樣蛋白是在同一通路中一起工作的，C1q是β澱粉樣蛋白造成這種損害的必要條件」。利用該實驗模型，研究人員接著研究了小神經膠質細胞的行為，發現可溶形式的β澱粉樣蛋白會刺激小神經膠質細胞吞噬突觸。然而，抑制C1q能夠保護（細胞）不受這種效果的影響。

　　加利福尼亞大學戴維斯分校的神經生物學家Kimberley McAlliste（未參與該研究）說：「這項研究是我們對阿爾茨海默病分子機制認識的一大進步，它展示了免疫分子在該疾病中發揮的決定性作用。」愛丁堡大學的神經學家Tara Spires-Jones（未參與該研究）補充說：「對我來說，這真是令人興奮，它將突觸丟失和炎症問題這兩個領域結合到了一起。」

　　悉尼大學的神經病理學家Manuel Graeber（未參與該研究）曾廣泛參與小神經膠質細胞的研究，他相信這些發現也會促使科學家更注重這些細胞的功能。他說：「這篇論文強調了沒有得到充分關注的大腦中的維護系統。通常研究人員將細胞與免疫反應聯繫到一起，但是Stevens和她的同事們從不同角度揭示了這些細胞作用。我認為這將有助於糾正誤解。」

　　Stevens的團隊認為，他們的研究成果具有遠超過阿爾茨海默病的深遠意義。因為在很多疾病中都會出現突觸丟失，例如自閉症、精神分裂症、亨廷頓氏舞蹈症和青光眼。Stevens說：「讓我們興奮的是，我們的研究成果可能是一個作用更加廣泛的機制而不是特定對某種疾病。」她已經開始在其他疾病模型中驗證這個想法。

　　最近一項將精神分裂症與C4基因的變異聯繫在一起的研究同樣表明，這一通路參與了突觸修剪。 McAllister說「這些研究結果表明，針對這一通路的新療法可以治療多種神經退行性疾病和精神疾病。」

　　然而，發展這樣的治療方法，還為時尚早。研究人員首先要在人體中檢驗他們的發現，這時還要考慮其他的因素。比如，他們尚未確定最初啟動C1q表達的機制。對於這一因素，Stevens說：「它可能與很多疾病有關，也可能是上游的某個調控因素，可考慮作為藥物靶點。「C1q在大腦中清除死細胞和幫助定位有害物質上還起到了積極作用。因此還需要進一步研究，才能了解如何操控它來防止造成有害的突觸丟失，同時還能維護大腦的正常功能。

　　此外，其他研究團隊已經確定了不同的靶向治療途徑。最近發表在《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的一項有關嚙齒動物的研究中，一個研究團隊確定了一個形成澱粉樣斑塊的通路。更特別的是，他們發現在細胞表面（包括神經元）上發現的一類分子，硫酸乙醯肝素，它本質上是澱粉樣肽的「陷阱」，會使澱粉樣肽聚集和沉澱，最終導致神經退行性疾病和痴獃。研究團隊發現，刪除一個能使硫酸乙醯肝素粘附在神經元的表面上的基因后，澱粉樣斑塊減少。佛羅里達州傑克遜維爾梅奧診所（Mayo Clinic in Jacksonville, Fla.）的神經學家Guojun Bu是這項研究的第一作者，他說「我們沒有使用免疫方法或者以酶為靶點，因為它們有副作用，我們想針對這個特定的途徑，讓大腦可以自然清除沒有被硫酸乙醯肝素捕獲的β澱粉樣肽。」

　　同樣Stevens對於未來利用她的研究成果開發治療方法持樂觀態度。Stevens說：「C1q似乎是一個很好的靶點。我們沒有證據表明這種蛋白會推動整個過程，但是我們認為它會在早期發揮作用，如果你敲除它或者操縱它，你將有望影響或者保護突觸。」

　　撰文：Jordana Cepelewicz

　　翻譯：閆亢

　　審校：張哲