對話韓春雨:公布所有數據不等於韓寒公布手稿嗎

　　生物谷2016-08-12 16:16:56

　　韓春雨瘦了，一位接近他的人說，最近韓春雨經常做實驗到凌晨兩三點鐘。

　　他的實驗室在河北科技大學一座四層老樓里，紅色的外牆伏滿了爬牆虎，韓春雨在這一待就是10年。今年5月2日，一篇關於新基因編輯技術NgAgo的論文在國際頂級期刊《自然·生物技術》（Nature Biotechnology）在線發表（后在該刊第34冊7月號紙質版發表），作者是河北科技大學副教授韓春雨領銜的課題組。發表后，不僅他個人，連他所在的實驗室，都獲得了前所未有的關注。為了安全，學校不得不給實驗樓安裝上刷卡入內的智能門，還布了攝像頭。

　　

　　韓春雨實驗室所在的四層老樓新安裝上智能門

　　韓春雨有兩間研究室在三樓走廊的盡頭。在接待過一波又一波記者，甚至有長江學者來訪的房間里，一張白色紙片嵌在插座縫裡，上面寫著「Arrival of the Argonautes 1.0T and 2.0 Smart！（Ago1.0T和2.0Smart版本的到來！）」，後綴為兩個笑臉。實驗室在等NgAgo優化版2.0儘快問世。

　　

　　但NgAgo1.0仍然搖搖欲墜。由於多個實驗室無法重複實驗，被認為可以超越時興的CRISPR-Cas9，幫助人類對目標基因進行「編輯」的NgAgo技術遭到質疑。多國科學家呼籲《自然·生物技術》雜誌督促韓春雨公開所有實驗數據。8月2日，《自然·生物技術》發言人回復媒體稱，「將按照既定流程來調查此事。」

　　在河北科技大學默默無聞坐了10年冷板凳，沒有發表任何重要論文之後，NgAgo的發現把韓春雨拉進聚光燈下。論文發表的3個月內，韓春雨的角色來了個急轉彎，從「網紅科學家」變成了質疑者口中可能的「論文造假者」。

　　8月2日，當澎湃新聞記者在實驗室里見到韓春雨時，他如處暴風眼中一般的平靜。42歲的韓春雨穿著簡單的灰恤衫和涼鞋，戴著黑色的運動款手錶。圍著一張脫了漆的方桌，他給記者斟茶，偶爾抽出一根泰山牌香煙點上。韓春雨和澎湃新聞記者交流了兩個多小時，採訪快結束時，韓春雨進進出出地準備實驗用品，他對著澎湃新聞說，「放心吧，我們家3位教授，我很珍惜名譽。」

　　韓春雨的父親是河北師範大學教授，哥哥韓田鹿是河北大學教授，上過《百家講壇》。

　　《自然》雜誌在一篇報道中是這麼形容韓春雨和他現在的處境的：一位隱士般的科學家，「面對甚囂塵上的爭議，依然堅持著他的主張。」

　　

　　韓春雨有兩間研究室在三樓走廊的盡頭

　　實驗無法重複「80%歸咎於實驗被污染」

　　質疑韓春雨和質疑NgAgo，幾乎可以劃上等號。

　　NgAgo是「Natronobacterium gregoryi Argonaute」的簡稱，也就是來自格氏嗜鹽鹼桿菌的核酸內切酶。它足夠特別，因為不同於Argonaute（Ago）家族諸多需要高溫的酶，NgAgo能在37攝氏度常溫下進行操作。這使得它能夠撼動當今最為時興的「基因魔剪」CRISPR-CAS9，共同效力於「編輯」目標基因，實現對特定DNA片段的敲除、加入等。

　　但很快，被捧為「諾獎級」科學新星的韓春雨受挫了。

　　起初，6月，在留學生論壇mitbbs和Google專門討論NgAgo的小組中，有人表示無法重複韓春雨論文中的實驗，激起漣漪。

　　重複實驗是證實一個科學結論最簡單的方法。如果同行在同樣條件下得到相同結果，這個結論可以認為是被初步證實了。

　　方舟子的出現讓小圈子裡「無法重複」的議論擺到大眾面前。7月2日，方舟子發文稱，收到若干實驗室的來信，表示無法重複NgAgo實驗中的圖4（被認為是關鍵的實驗環節），要求韓春雨公布已經重複成功的實驗室及實驗細節。當日，韓春雨在百度貼吧做出回應，提醒實驗避免污染和具體操作的注意事項，自此之後，韓春雨一度緘口。7月中旬，方舟子又連發兩文，懷疑韓春雨論文的圖4有PS痕迹，將質疑的矛頭指向造假。

　　

　　韓春雨論文中的關鍵實驗環節

　　質疑聲的高潮隨著澳大利亞國立大學基因學家蓋坦·布爾焦（Gaetan Burgio）的倒戈而到來。布爾焦在7月15日讚許過NgAgo，但到了29日，實驗的進一步結果出來后，布爾焦表示並無嚴格意義上的證據顯示韓春雨的NgAgo技術有基因編輯的跡象，並且要求韓春雨公開所有原始數據和實驗條件。此舉得到了西班牙、美國科學家的響應。直至8月2日，《自然？生物技術》發言人表示「認真對待」、「慎重考慮」、 「將按照既定流程來調查此事」。

　　針對諸多實驗室無法重複的原因，韓春雨告訴澎湃新聞，80%是因為實驗被污染，剩下的是實驗者的操作技術不過關，並表示，他之前所說實驗需要「高超手藝」，指的是對實驗者需要一定門檻，必須很好地訓練過。

　　《自然》雜誌8月8日的報道顯示，韓春雨在接受採訪時表示，他在實驗中發現，只有在他們實驗室培養的細胞中運用NgAgo系統才有效，在買來的細胞中無法重複成功。後來，韓春雨發現重複失敗，可能出在購買的實驗用細胞受到了支原體污染。他認為，很多其他的實驗是直接由研究生操作，他們做實驗時可能太快，忽略了一些受到污染的試劑。

　　但這個解釋並沒有被Jan Winter認可。Jan Winter是來自德國癌症研究中心的博士生，沒能重複成功。對於韓春雨「重複實驗失敗是因為細胞污染」的解釋，Jan Winter認為：「這不是科學家無法重複實驗的問題所在」。

　　但在8月10日，韓春雨在接受採訪時變得更為嚴謹：「其他科學家無法重複的原因，我們也在研究。但必須要作出科學的結論來才行，不能隨口一說。比如用污染的細胞和不污染的細胞對比，以及這些污染到底是什麼。」

　　公布更多實驗細節等於「韓寒公布手稿」？

　　面對所有質疑，韓春雨自信，並近乎執拗地相信，他只需要按照科學的流程去回應目前所有的質疑，而不需要通過媒體發聲。儘管目前質疑聲來勢兇猛，他仍覺得質疑他的科學家沒有採用科學的方式。

　　韓春雨認為，唯一正規的學術質疑方式，是質疑者把實驗過程和數據寫成論文投稿給《自然·生物技術》，期刊接收了，轉給原作者，原作者才會做出回應，以更多的實驗過程和數據應對質疑。

　　8月2日上午，當有媒體報道《自然·生物技術》發言人「將按照既定流程來調查此事」的聲明時，韓春雨正在實驗室里。韓春雨說，他收到了來自期刊的郵件，內容和媒體公布的一樣。

　　一位不願具名、熟悉期刊流程的學者向澎湃新聞解讀 「既定流程」的含義時，表達了和韓春雨同樣的意思，並表示：「如果沒有在學術規範內部做出的質疑的話，學術雜誌是沒有辦法去和作者做質詢的。」

　　對於郵件中摘取的關於公開數據的規定，韓春雨說：「這是他們網站上自帶的，原來我投稿的時候就有，是發論文的前提要求。已經做到了，提供過了。」

　　美國約翰？霍普金斯大學工學院董事，曾擔任Computational Linguistics雜誌評委以及許多國際學術會議程序委員會委員、聯執主席的吳軍則認為，方便同行證實自己的科研成果是科學家的責任，最基本的是在論文中寫清實驗怎麼做，如受論文篇幅限制，那麼科學家有義務為同行答疑，私下告訴實驗細節。

　　韓春雨覺得自己是坦誠的，之前有同行因為無法重複，曾列出實驗細節來詢問如何改進，「真誠寫郵件的人，我們一看就知道是認真做實驗的，我們一定會給他很好的解釋，然後告訴他哪些需要注意。」韓春雨透露，也有實驗室跑來當面詢問實驗細節，還直接待在韓春雨所在的實驗樓進行重複實驗。

　　實驗細節很關鍵。各項參數、細節都得一致，稍有出入，就不能稱為嚴格意義上的重複實驗。韓春雨指著桌上兩隻底紋不同的功夫茶杯，反問道：「一樣嗎？外行人遠看覺得是一樣。」

　　當記者詢問公開更多數據是否有利於重複實驗的開展時，韓春雨的回答是否定的：「公布也沒用，那不等於韓寒公布手稿嗎？」

　　但據8月8日《自然》雜誌的報道，應Addgene的要求，在8月8日，韓春雨已經向Addgene提交了詳細的protocol（實驗細節），並希望這可以幫助其他科學家儘快重複出結果。Addgene是一家全球科學家質粒共享的非盈利組織。6月，韓春雨曾將實驗所需的質粒上傳到Addgene，以便科學家進行NgAgo重複實驗。

　　8月9日，更新版的實驗細節已可在Addgene網站下載。韓春雨接受媒體採訪時表示，該版本與原先的實驗操作「原則上沒有本質區別」，是他最近和其他一些研究者交流后，總結了可能被研究者忽視的「特別需要注意的事項」。

　　據比對，新的實驗步驟有幾處更改，其中包括「血清品牌由 Hyclone 變更為 Gibco」，「293T細胞貼壁不牢，換液時要小心操作」，「溶解和稀釋質粒及 gDNA 的緩衝液變更為水（pH 8.0）」，「建議在質粒/gDNA共轉染的8小時、12小時或24小時后，補轉一次gDNA（舊版方法中只提及了『24小時』）」等內容。

　　Jan Winter說自己將完全按照更新的實驗細節，再做一次實驗。澳大利亞國立大學蓋坦·布爾焦則認為，該版本相較於論文中已提供的實驗數據，沒有增加太多內容。一位不願具名的學者評論說：「不認為這有多大幫助。沒有什麼特別的。」

　　8月10日下午，《自然》雜誌工作人員回復媒體稱，韓春雨未將該版本實驗細節提交給《自然》，暫無可以對外公開的調查進展。

　　國家下撥300萬元專項研究資金

　　在多種場合下，韓春雨承認的一點是，NgAgo現在還不穩定，需要優化改善。但他不能等到技術優化了之後再發表論文，「這是科學發現，競爭非常厲害。」他舉例說CRISPR在剛問世時，效率也不到1%，都是慢慢改進的過程。

　　但外界沒有太大耐心，從6月開始，無法重複NgAgo實驗的反饋越來越多。

　　韓春雨反而覺得在論文發表后1個月就出現質疑聲，這不科學。他說：「如果他們確定是假的，根本不用炒作，過段時間做不出來，到時候《Nature》要求撤稿，它也就不為所動了。為什麼要這麼迫不及待的？1個月能看出什麼來，實驗還沒做完一輪呢。」

　　蓋坦·布爾焦告訴澎湃新聞，做完一次完整的NgAgo實驗至少需要2-3個月。Jan Winter則表示，就他而言，全職做實驗可在一個月內完成。

　　自5月論文發表后，韓春雨開始經常收到恐嚇電話和簡訊，多則一天幾十個。一些傳聞也開始出現，網傳他因為NgAgo論文的發表，破格升為教授，還有上億元科研資金入賬。當澎湃新聞向河北科技大學學科建設辦公室副主任羅湘南確認這些傳聞時，她說都不屬實。

　　「之所以弄成這樣，是因為它有價值」，韓春雨說。基因編輯技術在治療人類疾病上有不錯的發展前景。若真如論文中所說的高效，NgAgo或將成為繼CRISPR-Cas9之後的第四代基因編輯技術，這意味著，NgAgo有可能成為瓜分基因編輯這塊商業沃土的一份子，在一定程度上和同類技術存在利益衝突。

　　「你想想它動的誰的蛋糕最大，其次動的誰的蛋糕最大」，韓春雨說，「然後動了誰的蛋糕，你就會比較清楚了。」

　　韓春雨反覆提及的一件事是，美籍華人科學家張鋒和詹妮弗·杜德納爭奪CRISPR-cas9專利的官司，背後牽扯到數千萬美元的利益。他還從微信群聊記錄里翻出一條新聞，國外一家研究CRISPR的公司已經拿到3800萬美元B輪融資。

　　「你想，CRISPR（註：第三代基因編輯技術）出來，TALEN（註：第二代基因編輯技術）就沒有市場了。TALEN還成功治癒了一例白血病了。沒有CRISPR的話，TALEN的市場將是上百億美金。」韓春雨說。

　　在韓春雨看來，自6月開始紛沓而至的質疑聲歸結於利益的衝突。但科學新聞雜誌社總編輯、《自然·生物技術》等雜誌特約記者賈鶴鵬認為，「到目前為止有關韓春雨NgAgo基因編輯技術是否可重複這一爭議本身，既不是陰謀論的產物也不代表商業利益壓制學術，而恰恰代表了科學共同體內部最為正常的學術競爭邏輯。」

　　另一方面，商業敏銳地觸及到韓春雨，向他招手。在研究室的桌子上，石家莊幾家生物科技公司的名片排成一列擺放著。也有來自海外的橄欖枝，韓春雨告訴澎湃新聞，先前有跨國製藥巨頭想要買斷性購買NgAgo，但韓春雨沒有接受。韓春雨還透露，目前NgAgo已申請專利，因為論文的第二作者沈嘯來自浙江大學，專利由河北科技大學和浙江大學兩校共有。

　　今年3月去杭州見合作者，是韓春雨第一次坐飛機。

　　事實上，韓春雨的科研成果，也得到了國家層面的支持。校方一位匿名人士告訴澎湃新聞記者，論文發表后，國家有關部門撥下來300萬元的專項基金， 用於韓春雨開展NgAgo的進一步研究。

　　韓春雨不經意間喜歡拿張鋒作比較

　　在韓春雨的實驗室，立在一片灰黑色調中，一塊黃底紅字的牌匾很顯眼——7月，中共河北省委、河北省人民政府將韓春雨課題組命名為「高層次創新團隊」。

　　論文發表后，韓春雨的應酬多了不少。

　　韓春雨憑藉NgAgo這張門票直通了中國的核心學術圈。生物學家饒毅來加微信，還有長江學者直接上門。「以前，敲了他們的門，我都得在大門口轉好半天的。」韓春雨笑笑說。

　　除了學者拜訪，與中央統戰部領導、全國人大常委會委員的會見也出現在日程表裡，有的一聊就是兩個小時。

　　他沒有主動安排過採訪，但也不太拒絕媒體的採訪。採訪邀請如流，索性就一次群訪，10來平米的房間里滿滿當當地塞下6、7個記者。報道像雪花一樣發表。很多人通過報道知道，他是一個喜歡古琴、紫砂壺、《論語》的科學家。韓春雨孩子所在的學校也傳遍了，說有個學生的爸爸是個「網紅科學家」。

　　韓春雨身上還貼著很多標籤——三無（無名校、無名氣、無職位）科學家、小作坊式科研、未來諾獎潛在衝擊者。一位學術出身並不矚目、供職於二本高校、科研經費吃緊的副教授，卻取得世界級重大科學發現，有媒體稱之為「韓春雨現象」。

　　韓春雨的學術訓練都在國內完成，1996年在河北師範大學拿到生物系學士后，他分別在中國農業科學院和中國協和醫科大學攻得碩士、博士學位。博士師從分子生物學專家、中國科學院院士強伯勤。自2006年起，任職於河北科技大學。在此背景下，韓春雨的突破，被媒體賦予了更深層次的意義：接受完全本土的科學訓練，同樣可以作出頂尖的科研突破。

　　但韓春雨並不喜歡這些標籤，覺得「三無」不是讚揚，至少「在其他科學家眼裡不是這樣」。有教授打電話給他，直接說做不出來，不願意耐心地交流自己的實驗細節，韓春雨覺得很沒禮貌。

　　「這裡面也是傲慢與偏見，和身份有很大的因素。如果我是張鋒、詹妮弗這樣的大牛，（他們）不會輕易地來找我。就因為我是三無，是平民。」韓春雨保持著一貫的慢語速說。

　　在此之前，半遊離於學術圈，一心在校科研的韓春雨並沒有見過很多同一個圈子的科學家。「現在支持或反對的，和我以前都是毫無瓜葛的。我的導師比較有名，但也是10幾年前的事了。」

　

　　


　張鋒

　　張鋒和詹妮弗都是在另一種基因編輯技術CRISPR-Cas9的領軍性人物。其中，張鋒是在人體細胞中使用CRISPR-Cas9的第一人，成為諾貝爾獎的熱門人選。韓春雨不經意間愛把自己和張鋒進行比較。

　　有人提出想參觀韓春雨的實驗室，韓春雨不同意：「這也不合理。張鋒從來沒有讓任何人進實驗室，作為學習參觀。在改進技術的時候，你進去拍下來，那就是商業間諜。」

　　被問及怎麼看待國內媒體稱他的研究為「諾獎級」，韓春雨拿著茶壺去接水，並沒有直接回答，邊走邊說：「作為科研工作者，不應該以身份定。搞科研，大家都是一樣的。」

　　「他是我認為最適合科學研究的那一類人」

　　「他是我認為最適合科學研究的那一類人。」韓春雨帶過的一位本科生在關於韓春雨的報道下留言，並告訴澎湃新聞，「為人的話，我可以確認，韓老師絕不是弄虛作假的人。他能出成果，我完全不會驚奇。」

　　在知乎，一位匿名網友，表示自己曾是韓春雨的學生，他描述了一個對科研有主見的韓春雨。

　　這名匿名網友回憶，因為瞧不起將時間耗費在申請經費上的老師，韓春雨在學校的人緣不是很好，很多老師不在課上引薦韓春雨給本科生。加上當時韓春雨的課程安排在大四上的一門選修課，他很少接觸到生物學本專業的學生，經常招不到研究生。以至於2013年的時候，韓春雨在河北科技大學的貼吧上毛遂自薦，開了個題為「生工學院，因為喜歡科學而想考研究生的進」的帖子。

　　韓春雨喜歡對科研純粹的學生。2014年就研究生畢業，但沒有離開實驗室的高峰是其中之一。高峰要畢業時，他和韓春雨剛確認了NgAgo，正是他們一心想要尋找的，可以在37攝氏度常溫下進行基因切割操作的內切酶。

　　高峰選擇留下來，繼續NgAgo的進一步研究，直到以第一作者的身份（韓春雨為通訊作者），在《自然·生物技術》發表論文。期間，高峰的主要工作是在BLAST基因組資料庫中篩選可能的Ago酶，以及體外的剪切實驗。

　　尋找酶，而不是改造酶是韓春雨做的一次關鍵性決定。2014年，荷蘭科學家約翰·范德歐斯特（John van der Oost）證實Ago家族的蛋白酶可以較精準地切割基因組靶點。但這些酶大多需要在60攝氏度以上才能有活性，沒有實踐意義。大多數人的思路是改造酶的結構，做逆向工程，但韓春雨沒有，他覺得這是有悖進化的。

　　尋找的過程花了3個多月。韓春雨曾對媒體回憶那個對他和高峰非常重要的時間——2014年5月中旬的凌晨3點，韓春雨在旁指導，高峰操作，確認了NgAgo符合他們的要求。實驗結束后，校門已經關了，因為興奮，韓春雨翻過學校半人高的圍牆跑回家。回到離實驗室5分鐘騎行、58平方米的老房子后，韓春雨整晚失眠。

　　對這位跟隨他至少4年的研究生，韓春雨不吝嗇自己的讚美，也將自己和高峰的關係形容為「合作的夥伴，學術上交流討論」。高峰留校后，韓春雨每月從自己7000元的工資里抽出2000元資助高峰。

　　澎湃新聞到訪時，見到了高峰，他很少開口說話。正是傍晚時分，高峰提著透明的塑料袋，洗澡歸來，上樓進了自己位於實驗樓里的住處。

　　在貼吧上，韓春雨曾給自己的招生帖跟帖，談師徒關係：「研究生是專業教育，是真正的師徒式的學習。所以，導師的不同，決定了你的career走向和成敗。」

　　韓春雨透露已有六七家實驗室成功複製

　　有專業人士向澎湃新聞透露，其實，國內已有不少實驗室進行了NgAgo的重複實驗。但相比來自澳大利亞、西班牙、美國、印度科學家實名公開討論NgAgo實驗結果，國內卻鮮有科學家公開討論。

　　就目前的公開信息來說，國內僅有中國科學院神經科學研究所研究員、博士生導師仇子龍就實驗操作和實驗結果進行了實名聲明。在被傳成功重複后，7月21日，仇子龍在個人認證微博上表示，目前的實驗結果距離韓春雨論文中的結果「相差甚遠」。

　　截至發稿前，已有3位國內學者匿名為NgAgo背書。據《自然》雜誌8月8日的報道，一位不願意具名、獨立於韓春雨實驗室的中國研究員證實了NgAgo的有效性，儘管效率不如CRISPR-Cas9，但通過測序可以鑒定出，NgAgo能在預期的位點誘導遺傳突變。此外，另有兩位匿名的中國學者表示，他們的實驗結果已經初步表明NgAgo有效，但還需要進一步確認。

　　在此之前，國內學術界關於NgAgo重複性實驗的消息，一度陷入沉默的螺旋。當澎湃新聞向國內一位不願具名、進行過重複實驗的學者提出這個困惑時，該學者解釋說，出現無人願意表態的情況，有科學層面和現實層面的原因。

　　在科學上，一般不會主動做成功還是失敗的聲明。「無論做出來還是做不出來，都是需要嚴格的數據去證明。如果誰沒做出來，也是不方便提，因為今天做不出來不代表明天做不出來。如果做得出來呢，像我們，做出來效率也不是那麼高，然後馬上又面臨很多很煩的問題。」上述學者說。

　　在現實層面上，關於NgAgo實驗能否重複、韓春雨是否造假的討論已不只是單純的科學討論。

　　當該學者對外發文說自己重複成功，但由於效率不高，需要優化時，他沒有想到事情的後續會這麼發展。「收到無數人的簡訊、來電，和我微信、郵件，詢問我實驗細節等等，不勝其擾」。對於探討實驗細節的詢問，他會回復，但「有些根本不是在意我們的實驗細節，而是上來就想從我的實驗細節里否定我的實驗」。

　　「我做這個聲明，是基於一個學術的討論，沒想到導致了很多騷擾。這完全不是我所說的科學範圍之內的討論了。」上述學者說。

　　是否公開對NgAgo重複實驗的結果，還有其他的考量。國內另一位不方便具名的學者告訴澎湃新聞，他的重複實驗結果不支持韓春雨的結論，還知道「其他人都說了重複不出來」。之所以沒有公開表示自己重複實驗失敗，是因為有了其他新的發現，正在進一步研究機理，還未到發表的時候，不便公開自己的實驗結果。

　　在幾周前，英國醫學研究理事會（MRC）再生醫學研究所的博士后Pooran Dewari發起了關於NgAgo的在線問卷。截至8月9日，在近200名參與投票的人中，投票重複成功的人數為8位。這一數字在8月1日還僅為1位，Dewari在推特上表示，投成功票的8位中，有5位在15分鐘內完成了投票。

　　當澎湃新聞向韓春雨詢問是否有實驗室成功複製時，他表示，有，而且能準確地說出是哪些實驗室，有6、7家實驗室做出了圖4環節，但他說，不方便告知。

　　為何成功的實驗室不宣布？韓春雨：「憑什麼讓他們說出來？說出來像仇子龍一樣被攻擊？」

　　如果你公開成功的實驗室名單，就能打消「至今沒有實驗室宣布重複成功」的核心質疑，為什麼不這麼做？韓春雨：「這樣就把人家給坑了。」（生物谷Bioon.com）