轉載：亮瞎了沒，看看當年青蒿素類抗瘧葯研究中的管理！

亮瞎了沒，看看當年青蒿素類抗瘧葯研究中的管理！

青蒿素的發明是幾代中國科學家集體開發的成果

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施凜榮

1967年5月23日，我國國家領導人下達了研究抗瘧新葯緊急援外任務(簡稱「523任務」或「523項目」)，全力投入抗瘧葯的研製。在523領導小組和青蒿素指導委員會的領導和組織下，創造出一批世界一流的科研成果，使青蒿素及其衍生物和創新青蒿素類復方，這些舉世聞名的抗瘧藥科研成果標記著中國的名字。通過523任務的開展和青蒿素指導委員會的工作，不僅研發了青蒿素系列抗瘧新葯，培養了一批藥物研發各學科的專家，也成功應用了高效率的科研大協作管理方法。總結和認識這些歷史經驗，對於今天某些科研項目的組織管理有重要借鑒意義。


新葯研究是一項多學科、多專業參與的醫藥學工程課題。在執行523科研項目的十餘年間，全國科研、醫療、教學、生產等單位開展科學研究大協作，不僅取得了多項重大成果，還構建了一個「統一意志、統一目標、統一指揮、統一行動」的系統工程組織管理模式。數百名科技人員不計名利、頑強拼搏、團結合作、及時互通信息的精神及523領導小組和辦事機構精幹、高效的指揮協調能力，都堪稱科技界的典範！
——孫曼霽
中國科學院院士
軍事醫學科學院毒物藥物研究所研究員


回顧青蒿素類抗瘧葯的發展歷程，在條件相當困難的動蕩年代，在科技人才少、儀器設備差、時間緊迫的情況下，從中草藥青蒿→青蒿提取物→青蒿素→青蒿素衍生物，到各種青蒿素復方的發明，大家走過許多不平凡的道路，創造出系列優秀抗瘧葯，讓人感到激動和自豪。

523項目和青蒿素類抗瘧葯的研究是在統一領導，周密規劃，有明確的研究方向、目標和具體的分工，在系統工程管理的模式下開展的。

全國523辦公室和其後的青蒿素指導委員會，國家科委業務部門，領導了中國抗瘧新葯研發的全過程，在研發的指導思想、任務的規劃計劃，人力、物力保證，以及管理協調工作中發揮了重要的作用。

523任務的開展正逢「文化大革命」時期，但任務未受到干擾或中斷，其原因是這項任務是毛澤東主席、周恩來總理直接過問和下達的支援越南人民抗美救國戰爭的緊急戰備任務。毛澤東主席親自審閱了523任務執行情況的報告。周恩來、李先念等國家領導人曾多次對523任務作了重要的批示。在國家領導人的關懷下，從中央各有關部、委到有關省(自治區)、市和軍區對523項目均高度重視。即使在「文化大革命」特殊的年代，許多科研工作幾乎停頓的狀態一下，523項目卻能得到自上而下的各部門和單位在人力、物力和財力上的充分保證。有幸參加該項目研究的科技人員，更是感到光榮和責任重大，激發出極高的熱情和強大的工作動力。這些對523任務和青蒿素類抗瘧葯的研發成功是有力的推進。


一、明確的方向和目標


在全國523辦公室和其後的青蒿素指導委員會的管理時期，青蒿素等新抗瘧藥物的研發，始終遵循著明確的研究方向和目標。

1967年第一次523會議制訂的研究規劃，是明確針對東南亞抗藥性惡性瘧防治和部隊行動特點提出的。事前經過實地考察和文獻資料調查搜集，又組織專家論證。把解決防治抗藥性惡性瘧作為抗瘧葯主要的研究方向，在每年具體計劃制訂與執行中，都將其放在首位。

在制訂研究規劃時就把從發掘祖國醫藥學治瘧方葯和合成新化合物作為研究抗瘧新葯的兩種途徑，最終不僅從中藥青蒿發現了抗瘧有效單體青蒿素，發明了青蒿素類抗瘧新葯；同時，合成了本芴醇、萘酚喹、咯萘啶等抗瘧新葯，又仿製研發了哌喹。兩方面都獲得了豐碩的成果，並為以後的青蒿素類復方的創新打下了重要的物質基礎。

在執行523任務的近14 年間，先後制訂了3次研究規劃，根據研究工作的進展，及時提出了目標要求。從523領導小組及其辦公室到青蒿素指導委員會及其秘書組協調管理的21年裡，圍繞既定的方向和目標，每年都有具體的研究計劃、任務分工落實到承擔單位，並通過專業會議或專題討論，總結和交流研究工作的進展，有些進行了必要的調整，但始終不偏離原定的方向目標。

523任務結束后，成立了青蒿素指導委員會及其辦事機構(秘書組)，抓住已有的青蒿素及其衍生物的成果，瞄準國際抗瘧葯的發展方向和機遇，不失時機地制訂一系列的研發計劃，按照國際新葯註冊標準要求，為進一步實現我國青蒿素藥物商品化和國際註冊確定基本的目標與重點。在青蒿素指導委員會協調管理的8年間，組織多家藥物研究、生產單位，不僅完成了青蒿素栓、青蒿琥酯和蒿甲醚的研發，同時在國內開展青蒿資源調查和建設青蒿素生產基地，引進國際規範提高國內新葯研究和生產水平，以及早期開拓國際市場的準備等方面都做了重要的工作。


二、立足創新及前瞻性


523任務下達后，根據當時形勢的發展，必須在短期內拿出降低瘧疾發病率的有效藥物供部隊使用。當時應急的辦法是「騎驢買馬」，先採取仿製或老葯新用，組成復方，及時解決了部隊迫切的防治問題。同時也認識到，老葯組成的復方，使用一定時間后又會出現抗藥性。

要想長期解決抗藥性瘧疾的防治問題，必須尋找新結構類型的新葯，走創新之路。

化學合成藥一方面開展新化學葯的合成，另一方面從已有化合物中篩選尋找新葯，既要借鑒國外尋找新化學合成藥的思路，又不能重複他人研究工作的老路，而是堅持高標準、新標準。對於篩選的藥物從嚴要求，期間化學合成或廣篩的幾萬個化學樣品中，有不少對動物瘧疾模型的效果較好，但若與已有抗藥性的氯喹等4-氨基喹啉類、磺胺類、氯呱類等已有藥物結構相似的，都需進行抗藥性對照試驗以決定取捨。

在發掘祖國醫藥寶庫的過程中，既要開展方便使用、就地取材，提取有效部位的研究，又要著重分離有效單體，以期找到新結構的抗瘧葯。從中藥青蒿中發現了青蒿素，當臨床試驗證實其抗瘧特效之後，立即組織力量進行化學結構測定和結構改造的研究，以便克服當時青蒿素服用量大、療程短則復燃率高的缺點，由此相繼發明了蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素，抗瘧效果明顯提高。為了保護這些新葯，延緩抗藥性的產生，並提高療效，軍事醫學科學院、廣州中醫學院(現廣州中醫藥大學)著手用新葯組成復方的研究。其中本芴醇-蒿甲醚復方、磷酸哌喹-雙氫青蒿素復方，以及哌喹-青蒿素復方和磷酸萘酚喹-青蒿素復方在全球抗瘧中正發揮著越來越重要的作用。

青蒿素是天然產物，經過幾十年的研究，從生產成本考慮，全合成方法還不能代替天然植物提取。青蒿素指導委員會秘書處的周克鼎、張逵、朱海等預見青蒿素未來的應用前景，認為建立一個青蒿素的生產基地是刻不容緩的建設項目。當即組織開展了青蒿野生資源的調查，並安排山東省中醫藥研究所魏振興著手生產工藝的改進研究和生產基地選址的論證，最終在四川省領導的支持下，在酉陽建立了年產噸位的青蒿素生產廠，及時解決了原料葯的生產供應問題。


三、集中統一的管理體系


523項目和青蒿素類抗瘧葯的研究能夠取得重大的成果，在於有一個高權威性的任務計劃領導核心的決策，辦事機構根據決策制訂規劃和計劃，並將其具體分解、分工和落實，以及各承擔任務單位的高度執行力，在系統工程的管理模式下實施和創造的。

1967～1981年，在完成523任務及青蒿素抗瘧葯的研發期間，上有全國領導小組及其辦公室，負責組織制訂規劃計劃，督促檢查，發揮指揮協調的核心作用；下有承擔任務地區的領導小組和辦公室，負責規劃計劃的落實，協調管理，解決執行任務中需要解決的問題；全國和各有關地區領導小組成員單位，選定聯絡代表與523辦公室保持聯繫，負責及時下情上報，傳達領導指示，使523任務的執行一直處於集中統一的有效管理之中。

1981年523任務和辦事機構改變后，為了適應新形勢，加強與WHO等機構的合作與聯繫，1982年1月，衛生部和國家醫藥管理總局聯合成立了青蒿素指導委員會及其辦事機構(秘書組)，至1988年6月的8年時間裡，沿用523項目的管理模式，繼續加強青蒿素及其衍生物研究的組織管理，指導協調青蒿素栓、青蒿琥酯水針劑及蒿甲醚油針劑3種新抗瘧葯研發工作。青蒿素指導委員會向財政部申請了200萬元科研經費，分別資助了15個單位進行青蒿素及其衍生物和復方藥物的研究，並支持四川省在酉陽建設青蒿素生產廠，在海南東方縣設立臨床研究基地，按國際要求實施了GLP、GMP、GCP等新葯研製、生產的國際通用規範，推進了藥廠的GMP建設，同時也促進了我國新葯審評制度的建立和健全。

從1967年召開第一次523會議起，到1988年青蒿素指導委員會撤銷的21年裡，523辦公室和青蒿素指導委員會秘書組，每年根據總體規劃的目標，都要對計劃任務執行情況進行檢查。對各專業出現的好苗頭，深入實際了解情況，一抓到底，不輕易放棄。單位、專業之間遇到難以解決的問題，由523辦公室或青蒿素指導委員會秘書組及時協調解決。青蒿素指導委員會撤銷后，國家科委社會發展科技司接手青蒿素的國外推廣和應用的管理協調工作，在青蒿素類抗瘧葯走向世界的歷程中，發揮了主導作用。

523任務和青蒿素的研究項目，有著嚴密的組織管理體系，多部門、多單位同心協力，保證了研發工作按著既定目標高速的開展。


四、發揮大協作群體優勢


尋找一類創新型的新葯，尤其是青蒿素類新葯這一具有國際水平的科技成果，涉及化學、藥學、藥理毒理、臨床、製劑工藝和生產等多學科專業、多部門單位的合作，是一個綜合性的研究項目。

在20世紀中葉，國內科研條件和藥物研究的力量較薄弱，以當時我國研究單位的條件和技術力量，只靠一個部門、一個單位難以在較短時間裡完成。不論是青蒿素的發現，還是青蒿素衍生物的發明，都是在統一管理機構的協調下，按照統一計劃，通過嚴密組織，把分散在各地的專業技術力量和設備條件組合起來，把實驗室研究、臨床試驗、生產工藝研究各個環節，一環扣一環，相互銜接，互補配套進行的。在此過程中，充分發揮軍隊、地方各部門、地區、單位、專業間的人才和設備的優勢，不分彼此，密切分工合作，經常進行技術交流，科研設備互通有無，一方有困難，各方來相助，全力以赴，以「接力賽」的方式，保證了各項研究工作的高速度、高效率和高質量的進行。

青蒿素的研究，中醫研究院中藥研究所先行起步取得良好的開頭，隨後研究工作遇到困難和挫折。山東省中醫藥研究所、雲南省藥物研究所受到中醫研究院中藥研究所青蒿粗提物研究的啟示，對當地黃花蒿進行研究，起步雖晚卻進展順利。但山東臨床研究現場沒有惡性瘧病例，雲南臨床組很難找到病例，時值高峰流行季節將過，為了發揮各臨床現場組的優勢，全國523辦公室當即決定將黃蒿素臨床試用任務交給廣州中醫學院在雲南耿馬現場的腦型瘧救治研究小組。該組兩個月內對青蒿素(當時稱黃蒿素)治療惡性瘧和重症瘧疾作出高效、速效、低毒的基本評價，這成為全國523領導小組下決心，組織全國科研力量大會戰的依據。全國523辦公室又立即組織各省的523研究組，從植物資源、化學結構測定、擴大臨床觀察、藥理毒性、提取工藝、劑型等全面大協作進行研究，快速推進了青蒿素抗瘧研究的成功。

青蒿琥酯的研究開發，也是繼青蒿素之後的又一次集中多單位、專業、設備和技術力量，合作成功研究的典型事例。當WHO建議在青蒿素的衍生物中，優先開發青蒿琥酯時，由於當時國內從實驗室、臨床到藥廠的生產，尚未按國際的GLP、GCP、GMP的規範實施，青蒿琥酯的國際推廣應用面臨困難。青蒿素指導委員會及時向國家申請經費，組織了中國醫學科學院藥物研究所和軍事醫學科學院等8個單位有關專業的專家共同合作，按WHO國際新葯的標準開展研究，從而高質量、高速度地完成了該葯的研發工作。


五、尊重知識人才的氛圍


在523任務和青蒿素的研究中，523領導小組和青蒿素指導委員會本著尊重知識、尊重人才的精神，充分發揮和保護廣大科技人員的積極性，重視發揮專業技術人才作用，把專業研究技術人員作為主體，極大地調動了科研人員的積極性和創造性。

尤其是在「文化大革命」的特殊年代里，廣大科技人員為有幸參加523項目和青蒿素的研究而受到鼓舞，在那動蕩不定的環境中，能排除干擾，思想安定，心情舒暢，全身心投入緊張的研究工作，是難能可貴的。

在523任務和青蒿素的研究中，應急藥物的選定研製、研究規劃的制訂和重要項目的立項，都是由專家提議並進行論證確定的。他們創新的思路得到了支持，創新的學術觀點得到了尊重。化學合成藥研究專業、中藥研究專業、現場臨床專業等，由資深科技人員組成專業組，定期舉行研討會，按照任務的總目標、總要求，結合本專業的實際，對研究計劃或專業技術問題進行協調，針對研究工作中存在的難點，發揚學術民主，集思廣益，探討解決的辦法。不同單位專業人員互相走訪交流，互相啟發，在這種氛圍下，學術氣氛活躍，研究人員施展各自的知識和才能，有力地推動了研究工作的深入發展。各專業組及其專業會議，為管理機構提供了第一手的信息資料，他們既是本專業技術的組織者，又是領導的業務參謀，在管理和項目決策中發揮了不可或缺的作用。

在生活物質供給緊張的情況下，對參研人員以思想動員與鼓勵的同時，管理機構在一定能力下還幫助他們解決生活中的一些困難，在當年糧食、物資定量供應的條件下，為下現場和農村工作的人員提供生活補貼和糧食補助。因此，儘管單位、人員遍及各地，但共同任務和良好的內部環境，使其連接成充滿活力的團隊和特別能戰鬥的集體。這在當時只「抓革命」的年代，在國內是較為罕見的。昔日彼此間建立的真摯友誼，許多人至今難忘。有的地區當年在一起工作的技術和管理人員，每年的5月23日還相約聚會，重溫那一段難忘的時光，懷念以往共同奮鬥的友情。

在523領導小組和青蒿素指導委員會的領導和組織下，創造出一批世界一流的科研成果，使青蒿素及其衍生物和創新青蒿素類復方，這些舉世聞名的抗瘧藥科研成果標記著中國的名字。

「文化大革命」期間，523項目不但出了一批科研成果，培養了一批科技人才，而且保護了一批科研單位和一批知識分子。
——原衛生部部長 錢信忠

通過523任務的開展和青蒿素指導委員會的工作，不僅研發了青蒿素系列抗瘧新葯，培養了一批藥物研發各學科的專家，也成功應用了高效率的科研大協作管理方法。這些有目共睹的寶貴財富，凝集著管理人員的智慧和心血。

曾任全國523辦公室和青蒿素指導委員會負責人，來自軍事醫學科學院的周克鼎同志，自始至終參與了科研管理的全過程，他是其中一位備受各方稱讚的科研管理工作者，也是中國青蒿素研製事業中眾多無名英雄的代表。

而今，我國隨著改革開放的發展，國家經濟實力、科研技術力量和設備已今非昔比。但這些歷史經驗的總結和認識，對於今天某些科研項目的組織管理或許有借鑒的意義。




本文由劉四旦摘編自李國橋、李英、李澤琳、曾美怡等編著《青蒿素類抗瘧葯》一書。