芝加哥(五)

不見兔子不撒鷹- 一等贊助商中沒有一家大買賣(習慣上的全球葯業大亨: 歐美16強, 有自身協會和網站),  二三類中倒是都有幾家.

按官方標準, 目前沒有有效的治療方法-NINDS-國立神經病及中風研究所. 食品藥品局核准應用的5中藥物中, 一種是NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)受體抑製劑(Memantine), 其餘4種為乙烯膽鹼脂酶抑製劑(AChEI). 圖中這家中型公司(MERZ-森林製藥)是Memantine 原創者, 前幾年在一次會議中向參與合成和機理測試的學者討教過其原始思路, NMDA受體為人類興奮性神經遞質谷氨酸鈉(鹽)的一種, 其單通道的傳導性在50pS左右, 在機體所有電壓依賴的離子通道中名列第二, 僅次於鈣離子依賴鉀離子通道(Ca(2+)-dependent BK channel, 150-200 pS). 這種離子通道與發育、維持正常生理功能和衰老過程及很多神經心血管疾患有關, 因為主要功能為鈣離子內流的調節, 而由於其在細胞的分佈與密度及其許多非常特殊的物理、化學特性, 導致其比其它離子通道更加脆弱多變, 進而導致或加劇病理變化. 有點兒饒嘴, 舉一個簡單的例子: NMDA通道對氧氣供應、細胞內外酸鹼度等都很敏感, 而中風及顛癇發作等對這些都有所影響. 雖然Memantine比其化合物原型有了很大的改善, 主要是在離子通道動力學方面, 如使通道更加有控制的張開和關閉故而大大地減低了一些毒副作用, -頭疼等. 因為NMDA受體的生理功能對生命基本活動生死攸關, 如果徹底地被阻斷就沒有了外源性鈣離子, 細胞活動就要停擺(當然內源性釋放也能頂一陣子, 因為下圖那位加州專家是這方面的頂級人物, 下邊再詳細介紹免得喧賓奪主). Memantine 還有另外一種致命缺陷, 其對機體組織興奮性的依賴, 因為這種藥物是開口阻斷劑(Voltage-Dependent, Open Channel  NMDAR Blocker), 只有當神經組織興奮時才起作用, 所以療效因人而異. 不少基礎論文都有類似錯誤, 如用其原型在靜止的細胞準備中(有些在培養條件下沒有動作電位發生, 這葯充其量就是聾子的耳朵-擺設兒). 不過在一位德國醫生負責的近萬人的大規模治療中(美國官話就叫做多中心臨床研究, 包括很多醫學院), 大部分病人反應很好. 有些歐洲國家醫療機構設置與管理跟過去國內差不多(公費醫療), 非常有利於連續觀察積累資料. 會上還有一位大牌蘇格蘭醫生-心理學家的統計也是印象非常深刻, 3萬人的從生至終智商、收入與壽命統計, 不過很多歐洲國家的實踐在美國恐怕沒人敢試.

與另外四種葯有關的是乙烯膽鹼脂酶抑製劑, AChE功能為降解乙烯膽鹼, 而乙烯膽鹼與記憶感知功能有關. 在一般情況下, 負責信息短暫儲存與綜合處理的海馬CA1小區的乙烯膽鹼脂酶主要位於錐體細胞, 而隨著病情的加劇錐體細胞大量死亡, 這種酶的棲身之地隨之消失, 用藥就變得無地放矢所以這幾種藥物只能在發病早期緩解一下癥狀, 對於中期以上患者無異於安慰劑. 在CA1小區還有另外一種負責代謝乙烯膽鹼的酶, 叫做丁烯膽鹼脂酶(BChE), 主要存在於一些輔助細胞(Glia 等), 正常情況下處於從屬地位, 大概只能代謝10-20%的乙烯膽鹼而在發病中期其比例就翻轉了, 可達60-80%, 所以在一些臨床試用中丁烯膽鹼脂酶抑製劑對一些中度痴呆症也有些效果. 不過這只是一種治療模式假說, 曾經與兩位大公司中樞神經系統藥物(CNS Drug Discovery)主管談過, 全都不以為然.

大概還是有些令人費解或流於粗淺, 再舉一例:  一般生理狀態下大多數中樞神經系統由於鉀鈉氯等離子流處於一種動態平衡, 而鈉離子內流帶來的細胞去極化使靜息電位向正向發展, 這就是普通教科書里的H-H理論, 早年還得了諾獎-倫敦的肖像博物館里有原始論文(生理學雜誌-倫敦)和事迹. 不過有很多例外-不同神經組織, 有些低等動物如螃蟹腿的動作電位產生就不需要鈉而是用鈣. 在原生動植物中鈉、鈣離子通道本是一家. 近代儀器設備日新月異很多當年的難題迎刃而解, 一位德國的諾獎大師(本人'漫遊'一貼中有其照片)發現一次動作電位可以使細胞內遊離型鈣離子瞬時升高100倍(0.1-10微摩爾), 而諾獎新得主錢博士的工作更是登峰造極, 連電極都省了, 弄點子熒光蛋白連活體細胞的每次活動都準確無誤的紀錄下來了. 這下子不知又砸了多少人的飯碗, 包括他家老哥的. 其實本人更加佩服斯坦福那位錢博士, 去年開會碰到提及他家族譜的事(本人在'HHMI'一貼中引用過), 他說從來沒有聽說過, 後來連同他的講座錄象連接一併奉上. 幾位著名華裔神經科學家的歷年演講錄象國家醫學圖書館都有收藏, 其中有幾位的從語言到科學都是天衣無縫, 無懈可擊.

看了加大慶典明白了一個問題, 上次斯坦福那位錢博士演講中說以自己發現開發的藥物用在了老爹的最後搶救上(T-型鈣離子通道阻斷劑-主要用於癲癇和心律失常等), 這次他家老弟說是老爹逝於癌症. 今年錢博士大概共發了8篇論文, 分析一下對其工作重點可窺一斑, 大概是一些非常重要的應用及提高一些熒光蛋白的光照壽命(化合物結構改造等). 因為在激光照射下熒光物質很快地衰退, 近期推出的新型多光子熒光顯微鏡(Multiphoton fluorescence microscopy)設計理念大概有幾層: 價廉-要價8萬左右(與激光光源比較); 使用方便(免去了預熱等候及頻繁開關的限制); 延長組織壽命(激光傷害). 雖說改用其它光源利用旋轉式光學裝置精確斷層掃瞄, 但是穿透力和清晰度還不夠理想.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-13 16:29 編輯 ]

前邊一大堆照片看起來有點兒喧賓奪主, 不務正業. 嘗試來一段醫學科普, 如果哪位覺得內容太淺儘管討論. 這是本人寫的混飯官樣文章簡易中文版再加一些私貨, 醫學實踐有些機械重複而科學研究更是枯燥乏味, 加點兒胡椒面兒提提神.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-13 17:30 編輯 ]

這個題目很大, 可能得翻一陣子. '華夏文摘'等有幾位醫生和教授的文章, 已經是面面俱到, 敝人才疏學淺而且為了避免重複就縱著縷, 可能看起來不是太系統.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-11 23:38 編輯 ]

這位是歐美知名度最高的老年痴呆症專科醫生之一, 哈佛教學醫院的大家(Dr. Selkoe DJ., Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School), 帶出來的幾位華裔住院醫生(專科住院醫生亦叫做Clinical Fellow)和基礎學者也已經是雄霸一方. 如上次在瑞典開的年會, 一位出身復旦(還得再查一下, 也可能是華東師大)的學者就身兼兩個分組會議的負責人, 但是這位好像不大領情-網站上列了另一位諾獎大師, 不過簡歷里點到了. 這位講課和寫綜述也是好手, 國家醫學圖書館和SCI都有其近年講座和採訪錄象, 2002年與國立衛生研究院一位著名人類遺傳學家合作的綜述('科學')已經成為業內經典. 他的實驗室更是一貫的標新立異引領潮流, 不過這段有點過於專業, 稍後還得加工一下再上網.

這位的研究工作與國立衛生研究院的建院宗旨不謀而合: 從臨床實踐中找到問題, 在實驗室找到發病機制並尋求解決方法, 回過頭來再接受臨床的檢驗, 美國醫學-科學(MD & Ph.D) 結合的教育機制亦與此有關. 哪位有興趣可以看看哈佛-麻省理工網站, 簡單扼要概念清晰, 2003年霍普津斯一位大夫(Dr. Peter Agre)在接受化學獎時的致詞和訪談說得也非常漂亮, 諾貝爾網站有錄象-臨床實踐中舉一反三發現'水通道', 加上實驗室反覆求證-My goal was to develop into an independent research scientist studying clinical problems at the laboratory bench-化學本科, 霍普津斯醫學博士.
http://nobelprize.org/nobel_priz ... agre-interview.html

這位神經科名醫的專精還有巴金森氏病等而研究中可圈可點的數不勝數. 會上展示的得意之作是一篇'自然醫學'的近作, 選題為上圖的頭條頭款-abeta1-42, 這種多肽和學習與記憶及感知有關. 多年前與歐洲科學家合作發了'自然'和'自然神經科學'等一系列佳作, 由哈佛-麻省理工的化學家合成了一系列這類物質, 發現在動物活體模型中可以模擬病人的記憶困難和感知與判斷定向力下降等. 新作中與臨床實踐更近了一步, 利用從病人提取的該物質在離體腦片中亦可以模擬同樣的效果(學習與記憶能力下降等). 發現abeta1-42是另一位大牌病理醫生的工作(Dr. Donald L. Price), 由一位華裔學者(Philip C. Wong-王-港台及東南亞仍沿用威妥瑪式拼讀, 哥倫比亞還有一位Dr. Wong-RKS; 癲癇研究權威, 在全球位列前十名, SCI)從病人腦脊液中首次發現的, 明天霍普津斯醫學院將為 Dr. Price 學術祝壽, -長達一天的老年痴呆症專業講習班, 演講者中名流薈萃又有好戲看了.

第二款中的主要內容就是放射診斷, 老年痴呆症的大腦形態學主要變化不外乎大腦皮質萎縮(中後期神經細胞減少非常顯著), 腦室擴大加上年齡引起的一些變化等. 講得最漂亮的是德國的一位院長, 沒有一絲一毫的循規蹈矩墨守成規, 提出了幾種假說和優化常規檢查等, 如癥狀出現與皮質萎縮的關聯以及因果次序的推斷等. 另外就是疾病生物標記的放射等診斷方法, 一般來講西北歐、日本和北美差別不大, 用的設備製造商都是那幾家-西門子、日立和通用電器等, 大同小異. 美國前兩年斥巨資優化了主要醫學院的設備('自然醫學'發過兩篇文章介紹與分析). 由於各國法規不盡相同所以在放射允許量等方面有些不同, 前幾個月與一位東京名醫談了一些細節, 看來與美國主要醫學院沒有多大差異. 這次中華醫學會及有關協會沒有組團與會(上次主要教學醫院來了幾位), 只見到一家的兩個摘要, 講得好象是活血化淤及炎性反應等(摘要集還在混飯的地方, 改日再核對一下).

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-13 17:07 編輯 ]

這位是加州大學河濱校區的教授, 按輩份算應當說是後生可畏. 學術特點與MIT的沈教授(Sheng, M.)類似, 不但功底深厚而且思路奇特手段一流. 這位的成名作是造了一種老年痴呆症的小耗子模型(3xTg-AD-harboring three mutant genes: beta-amyloid precursor protein-betaAPPSwe, presenilin-1-PS1M146V and tauP301L), 俗名'三合一', 就是把已知的致病三大殺手集於一身還得避免胎死腹中. 轉基因動物裡邊學問可是不小, 華裔學者以此成名的俯拾皆是, 從老年蟲、蒼蠅到耗子不一而足(本人在HHMI一貼中點到了幾位).

對不住, 又得趕會去了且容明天再續, 這次會上與一位'會議專業戶'共進了一次午餐(南方某州醫學會的槍手, Ph.D. & MBA), 居然比俺參加會議還多, 又了解了一個行業下段在侃.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-13 18:28 編輯 ]

在基礎研究方面, 目前已知的可以影響學習與記憶的(又叫做長程增強-LTP , 與從動物行為學觀察到的記憶與感知能力變化有時不能完全吻和, 目前對此解釋的假說有好幾種)神經遞質、各類蛋白質及酶等林林總總已達100多種, 麻省理工學習與記憶研究所更將與學習有關的基因範圍縮小到了近200種, 十幾個頂級研究室通力合作全力以赴. 目前轉基因動物已經實現商業化, 頭牌動物供應商(傑克森實驗室)可以量體裁衣按期交貨, 收費也不貴. 小鼠已知的基因中已經有超過三分之一被折騰過了(增強、減弱表達, 乃至徹底消除). 另外一種學習模式就叫做長程抑制-LTD(Long-term Depression), 一般被用來解釋人類小腦的運動功能學習與適應. 因為這種生理現象與幾種疾病有關(多發性硬化、巴金森氏病等)所以基礎與臨床結合的研究都很熱, 好幾個一流醫學院都得到了國家的重點支持(NIH資助的研究中心). 去年這個實驗模式的創立者日本學者Ito與其同門UCSF的Dr. R Nicoll分享了神經科學研究大獎(SFN, 長程抑制與長程增強), 二位師出同門曾在NIH同堂學藝(博士后). 昨天的講座中一位院士(Dr. Richard L. Huganir, HHMI)講的非常精采, 從學術生涯到理論模式對前輩-恩師執禮甚恭, 感恩戴德溢於言表. 其用分子生物學手段使這個經典理論更上一層樓. 這位出自諾獎之門, 目前在受體動力學理論方面(AMPA-NMDA等, 受體與功能消長相關的動態平衡, -進入或離開突觸-樹突) 穩居全球第一. 其工作模式應用範圍非常廣泛, 估計離獲獎已經相距不太遠了. 這個領域中華裔知名度較高的當數加拿大的王玉田博士(見本人貼HHMI, NR2A-NR2B-LTP-LTD).

言歸正傳, 這段開場開可以跟天橋兒的把式比美了. 這位加大學者出了一系列上檔次的論文, 不過萬變不離其宗全都圍繞一種病和一類動物模型(看來看去俺這帖子放的攝影版有點兒掛羊頭賣狗肉, 大概應當挪個地方). 大多數AD動物模型都伴隨著記憶(錐體)細胞內遊離鈣離子的升高, 這種恆定的現象則容易觸發一系列的連鎖病理反應, 而這種現象與正常的老年人遊離鈣離子升高有所重合(L-型鈣離子通道所致). 這個方面值得一讀的綜述文章主要出自兩位學者之手, 哪位感興趣可以在國家醫學圖書館(PubMed)搜一下: Aging and ion channels. 這位是神經科學聯合會(SFN)前女掌門, 當年為邀請答賴喇嘛大會演講曾與饒毅數次過著兒, 最後後者的導師還出來調停了一番(科學, 自然).

整整用了3個多鐘頭研究了這位的學術足跡, 記得上中學時背過一段經典"世界上沒有無緣無故的愛", 但凡在某種行業幹得有聲有色的主兒除了謀生以外一定還有其它原因, 其實很多人都是上癮, 換個文雅一些的詞兒就是 passionate (這個詞用中文說感覺著有點兒酸). 前天散會後與一位病理學家侃了一陣子, 這位問今天講得如何俺的回答就是隔行如隔山, 您那玩意兒高深莫測不過就沖那passionate也能猜個八九不離十, 這位說看來機場這通折騰值得.

Dr. L 1990在明尼蘇達拿的哲學博士, 這所學校有幾位以研究細胞內鈣離子著稱, 其中一位華裔學者(Dr. LEE, HC)的工作堪稱經典, -CICR  Calcium-induced Calcium Release( 鈣誘導的鈣離子釋放). 雖說用的是低等動物(海膽), 但是這種細胞基本功能經歷了億萬年的進化至今仍然以類似形式在人體完好保存, 並且與很多種神經心血管及肌肉病有關. 其博士后研究訓練在美國紅十字會研究所, 這個地方離NIH不遠, 也出過不少經典, 在很多大家的簡歷上都出現過.

http://neurobiology.bio.uci.edu/faculty/laferla/Home.html

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-15 20:28 編輯 ]

建立獨立實驗室以後, Dr. LaFerla 首先利用三合一耗子做了一系列的生理機能測試和病理檢驗, 發現小鼠6-9個月即出現了一些學習與記憶缺失. 發病起始年齡在一些病種有特定規律可尋, 所以設計動物實驗時可以找到一些近似的指標作為參考, 大小耗子妊娠期大概是21天, 出生后20幾天雌雄動物激素水平即已分道揚鑣. 一般人工繁殖飼養者壽命在30個月左右.這篇文章一炮打響發在神經元上(原為細胞-Cell的一部分), 根據SCI-Science Citation Index 和神經科學聯合會歷年的統計, 業內主要文章大多發在五種雜誌上. 接下來再接再勵利用錢博士的熒光鈣離子探針和顯微超薄共焦掃瞄手段對比了五種AD小鼠模型. 老年痴呆症的動物模型很多, 因為除了少數散在的家族患者以外, 絕大多數病人都找不到明顯的遺傳特徵而且有些病種之間共享某些致病基因, 如21三體綜合症(記得國內也叫做先天愚)、巴金森氏病等與AD.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-16 20:19 編輯 ]

這位進一步證實, 五種AD小鼠模型細胞內遊離鈣離子均有不同程度的提高, 而且再接再厲又發現了可能的原因, 即利用母校的優勢(CICR)發現在AD病理模型中, 異常高的鈣離子來源之一為細胞自身兩種內源性釋放, IP3-Inositol trisphosphate-三磷酸肌醇和 Ryanodine 受體. 近幾年來人們發現這兩種受體與多種心臟病和神經系統疾病有關, 在經典的CICR模式中, 兩種受體順序(Sequentially)開啟, 配合默契, 觸發細胞活動, 這種生理現象叫做'鈣離子火花', 倒是名符其實(Calcium Spark). 由於不同的功能需要, 兩種受體的組織分佈和亞基組成不盡相同, 所以任何理論模式的應用都要作些相應的調整. 這個發現是一位中國學者的開山之作(科學), 不過按慣例發現和專利權都屬於導師的. 近代有個別師徒為了大獎和專利權對薄公堂的, 不過這位獨立后連發'科學'和'自然'證明了自己的聰明才智, 近年回北大后又一炮打響, 哪位有興趣可以搜一下北大網站(程和平近期'細胞'文章, 動靜不小).

Dr. LaFerla 工作的另一個特點就是依賴加大的雄厚實力, 以點帶面遍地開花. 舉一個看得見摸得著的例子-男女有別, 無論從壽命、膽固醇代謝及學習與記憶等區別都不小. 最近見過一位加大學者就是用Dr. LaFerla 動物模型作痴獃與性行為的研究. 目前正在斯坦福進行的一項大規模臨床研究(Estrogen Use in Protection from Cognitive Decline) 意在利用一系列現代放射手段和神經精神檢查來客觀評價雌激素對絕經期婦女記憶和感知力的影響. 雌激素對人體機能影響錯綜複雜, 在動物實驗中變數很大. 在一個周期的不同階段反應各異, 如在學習和感知測試中, 時隔不過數日耗子和猴子有時聰敏異常, 有時則變得反應遲鈍甚或愚不可及. 激素替代療法歷來爭論不小, 利弊參半, 很多腫瘤的發生都與長期使用各類激素有關.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-20 17:05 編輯 ]

近期的'自然新葯開發'深入探討了利用嚙齒類進行多發性硬化(ALS-最近一次講座見到了老人家的標準像, 而一般AD講座大多用里根總統和拳王的肖像)等疾病的潛在問題. 近期一位日本學者因為發現降低低密度脂蛋白膽固醇的靈丹妙藥-Statin類始祖而獲得臘斯克獎('自然醫學', 其中近半數學者稍後亦得諾獎, 所以被叫做'熱身'獎), 估計全球年銷售額近200億美元. 而在鼠類中不管怎麼折騰LDL都極難升高, 還有就是如果去掉某些基因就要引起整體系統的代償性反應, 在一定程度上打亂原有的動態平衡, 當然有些措施可以減低這種反應, 如局部去基因等. 這個問題爭論不小而且砸人飯碗, 點到即止.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-20 17:10 編輯 ]

目前正在進行的其它幾十項大中型臨床研究涵蓋了已知的病因和一些新的學說, 其中公私均耗資不菲.

遺傳因素
主要是一些已知發病家族的觀察, 其中包括一些早發和晚發群體(印第安納大學). 臨床研究曠日持久耗資甚巨而且風險重重, 所以需要考慮的因素比基礎工作複雜得多. 除了思路以外法律、社會、倫理等面面俱到, 近年來還有一個重要問題就是臨床資料的妥善管理.

社會因素
因為絕大多數患者為老年人, 所以老年痴呆症的社會影響主要是需要可觀的人力物力對其日常生活及醫療提供全方位的照顧, 對家屬及其子女帶來了很大的壓力. 而目前的治療充其量就是延緩發作時間減低痴獃程度等, 所以目前登記在冊的49項研究中有幾項為探索如何通過與患者適當的交流在一定程度上提高感知力進而改善生活質量減輕家庭與社會負擔. 其中喬治城大學的項目試圖從中找出一些規律性的東西以便提高效率, 這項研究設計精巧思維嚴謹而且是少花錢多辦事兒. This research study is developing a new checklist to measure communicative coping behaviors of persons with Alzheimer』s Disease in the home environment. The Communicative Coping Behavior Checklist (CCBC) is an bservation checklist to be completed by the caregiver or knowledgeable informant.

另外幾項有關的研究將比較醫院、社區與家庭照顧的協調與合作等. 紐約大學的項目從另外一個角度來研究家有痴呆症父母對成年子女精神、社會交往及職業生涯的負面影響, 並試圖找出行之有效的解決辦法. 這項心理學與社會學探索立意不錯, 社會效益顯著, 大概心理疏導所起的作用不外乎"通則不痛".
Building upon the results of a pilot study, this study will formally test the efficacy of a psychosocial intervention, based on a concept of caregiving that builds on the interests, activities, and responsibilities of both the caregiver and patient in creating a care strategy. The intervention is designed to reduce the negative effects frequently experienced by adult children who care for a parent in the middle stage of Alzheimer』s disease. Caregivers will learn to engage with their parents in activities that are within the patients』 remaining functional and cognitive abilities. Caregivers will also be encouraged to teach activities to other family members and paid caregivers. The study will also evaluate a lower level of intervention, based on written materials.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-21 18:59 編輯 ]

會上展示的得意之作是一篇'自然醫學'的近作, 選題為上圖的頭條頭款-abeta1-42, 這種多_和學習與記憶及感知有關. 多年前與歐洲科學家合作發了'自然'和'自然神經科學'等一系列佳作, 由哈佛-麻省理工的化學家合成了一系列這類物質, 發現在動物活體模型中可以模擬病人的記憶困難和感知與判斷定向力下降等. 新作中與臨床實踐更近了一步, 利用從病人提取的該物質在離體腦片中亦可以模擬同樣的效果(學習與記憶能力下降等).

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近日與另一位主要醫學院神經科主任探討了這篇文章的細節及其對AD診斷與治療的潛在影響, 看來有必要加幾句.

文中用的病人腦組織取材於腦庫, 而且臨床常規檢測這種多肽二聚體可能對早期診斷有所助益. 馬里蘭大學有一個號稱全球之最的精神分裂症腦庫, 瑞士頭牌藥廠曾斥巨資以取得樣品. 州里申請駕照時都要申明是否願意捐獻器官並印在證件上. 去年神經、精神藥物銷量居歐美之冠的為抗抑鬱與精神分裂症葯, 所以業內巨頭開發起來全是一擲千金.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-21 18:34 編輯 ]

有幾項試用意在改善現有兩類藥品的生物利用度、代謝、減低毒副反應等(藥效學與葯代動力學研究), 近期FDA更是三令五申加強藥品上市后的監測與報告系統, 過去叫作三期臨床研究現在成了四期. 昨天三大電視系統晚間聯播還就食品過敏等異口同聲, 口誅筆伐. 近期業內老大與政府主管機構(NIH)聯手推出了一項雄心勃勃的開發計劃, 有錢的出錢有力的出力. 粗粗的估算了一下預算大概在1-2億美元之間(本文全部素材均取自公眾渠道). 過去新葯開發可以沖抵成本減稅, 每年行業估算大概在80億左右, 大約十年前一項'總統行政命令'終止執行該項稅法(自然和科學都有報道), 當時業內即刻裁員3萬多人. 在大中型臨床研究中藥品耗資不過就是個零頭兒, 每位病人/志願者的所有醫療費用都要支付, 尤其是中樞神經系統藥物試用, 僅多次現代放射監測一項就耗資不菲, 所以傳統藥物開發全國病人數量若少於3萬人, 大多數藥品連本兒都撈不回來.

這次臨床研究代表了醫藥界的頂級水準, 全美國家重點支持的臨床研究中心無一遺漏, 絕大多數叫得上名的專科醫生盡在其中.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-24 14:44 編輯 ]

牛排與海鱸魚


眾口難調-花費不小可還是有人不滿意, 因為沒有葡萄酒幾位法、德醫生藉機講了一通新大陸有錢沒文化的理論.

業內人物齊集, 大規模研討會實乃造勢良機, 四位人物魚貫登場: 總公司副總裁、哥倫比亞教授、公司科學家和一位老年病研究中心主任(佛羅里達). 數百人的場面一點正事兒也談不成, 這次部門總經理因故沒有到場, 不過在其它場合找到了另外兩位關鍵人物, 跟一位就不讓照公關咖啡壺打了個哈哈, 您這僱員忠於職守要是不發財那才是怪事, 並請教了其公司AD藥物市場份額(雖然沒有大手筆開發, 但通過併購中小公司旗下兩類藥物都有份兒). 與另一位探討了專利法對大公司營運的重要性及其幾種將於近年失去保護的品種的應對措施, 一般品牌產品在開發過程中每一個環節都要下功夫, 而有的專利過期葯生產廠家雖然在主要有效成分方面相同, 但是有些細節根本不能到位. 舉一個例子本人用過一種膏霜劑型, 因為保險公司手續繁雜就自己買了兩種, 試了一下發現質量與原廠產品相去甚遠. 品牌葯5分鐘就全都吸收了而後者過了半個多鐘頭表面還是一片油花花的, 蹭得到處都是天知道吸收了多少. 如果作一下行業分析很容易得出結論, 主要專利過期藥廠家科技水準參差不齊, 而且有的地方急功近利打一槍換一個地方, 為了競爭就不按基本行規操作.

第一位分析了AD核准藥物的應用情況和問題以及開發新葯的必要性, 其後哥倫比亞的一位華裔學者講了一些AGEs基礎研究背景與進展. 近年來晚期糖基化終產物(AGEs)對於不同器官系統的損害逐步引起了醫學界的注意, 在類風濕關節炎和AD患者這種'老年毒素'積聚在衰老的組織和器官, 而且還與多系統病種有關, 所以所致狀況有時被叫作非特異性炎性反應. 雖說是小打小鬧但是法國醫藥研究、試用好象比美國又快了半拍(今年諾獎亦如, 而且艾滋病毒引起的炎性腦病可能亦與此相關). 所謂非特異性炎性反應就是找不到病原體的一類變態反應, 而且還常見於中老年人. 這方面學說很多僅舉一例, 動植物的許多發育與生理機能都呈所謂的鐘型曲線, 即從無到有, 從小到大乃至盛極而衰. 人類免役機能也不例外, 老年人有些免役機能逐步衰退, 如近年CDC的統計提示儘管象流感等疫苗優先為老人接種, 但是實際效果遠遠不如人意. 另一方面有些免役機能卻變得脆弱易激, 一觸即發, 如心衰、2型糖尿病、類風濕及老年性痴呆症等均與此有關. 第三位是頭牌從NIH挖的角兒, 講的是AGEs與痴呆症的關聯, 有點毛病所以有好幾位質疑. 企業研究生存優先, 所以項目調整重組為家常便飯, 長此以往難免失於積累. 即使是在研究型大學, 人們為了追逐較高的基金申請中標率也不得不常常調整方向, 顧此失彼難免出錯.

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-24 19:37 編輯 ]

Phase 2, Treatment, Randomized, Double Blind, Parallel, Safety/Efficacy  Study
Evidence suggests Alzheimer』s disease may be caused by amyloid plaque deposits and tangles in the brain which lead to cognitive decline, memory loss and behavioral changes. Many proteins surround the amyloid plaques in Alzheimer』s disease patients. One of the proteins, Receptor for Advanced Glycation Endpoints, called RAGE for short, binds to amyloid and may promote inflammation and lead to nerve cell damage.

Researchers found that by inhibiting the RAGE protein, plaque formation could be reduced in animal models. The experimental drug was developed as a RAGE inhibitor (RI). This is a novel pathway for trying to treat Alzheimer』s disease. Some participants will be invited to volunteer for an important sub-study, which includes magnetic resonance imaging of the brain and a lumbar puncture, to examine cerebrospinal fluid for changes in amyloid beta protein and other markers.

The study will recruit nearly 399 volunteers at 44 U.S. research sites. Each participant will be evaluated in the clinic 12 times over the course of 21 months. Participants will be randomly assigned to one of three groups: two groups will receive different doses of the experimental drug and the third group will receive a placebo (an identical inactive pill).

恐怕會有專業人員訪問本網, 如果太業餘了一個是誤導另外就是鬧笑話. 本人還真見過有人在正式會議上引用科普雜誌的觀點和數據, 貽笑大方出盡了洋相, 所以附上原文(NIH).

[ 本帖最後由 Unknown 於 2008-10-24 19:26 編輯 ]

http://www.hhmi.org/news/nobel20081008.html

雖然文中沒有什麼新素材, 但是深入淺出用詞恰到好處而且還組織得非常有章法. 最值得稱道的是附錄中的照片, 錢博士手持所創各色熒光蛋白溶液和幾幅近年獲科技攝影大獎的照片.