帕金森新解答

有一些⑾xㄔ謨Cr鮒T用的⑾x梢栽游鐧納砩顯斐深似帕金森氏症的症睢
帕金森氏症（Parkinsons disease）是最常的神病之一。@疾病是19世o初期英t帕金森（James Parkinson）首先描述的，他Q之欏剛痤性麻w」。根合餒Y料，目前全世界至少有400f人罹患@N疾病。北美地^估s有50~100f名帕金森氏症患者，每年s有5f人\喑鯡凈即酥ｋS著全球老年人口增加，到了2040年，A罹患帕金森氏症的患者就穎丁５拇_，帕金森氏症及其他常的老年神退化性疾病，像是阿海默症c肌萎s性人饔不u取代癌症，成軛^死因。但@疾病不一定是老年人的＠河幸話氳幕頰咴60q以後l病，另一半t在60q之前。而且，\嗉夾g的提升＜uu了解，@疾病在不到40q的人身上也l生

研究人TcR床人T目前找不到可以延⒆柚夠蠑A防帕金森氏症的方法。治方法的_有，包括鋯法c深部X刺激g，但@些方法只能p睿荒馨緯「２賄^近年淼陌l展出F了曙光，特e是研究蛋白|功能的研究人T，已lF邪旱鞍蹤|c帕金森氏症的z韝礎＿@些lF，燃起了找ぶ委新法的希望

一如它那19世o病名所暗示，以及罹患帕金森氏症的知名人士如美八痙ú塊L雷Z（Janet Reno）、拳王阿里（Muhammad Ali）c影星米高福克斯（Michael J. Fox）的宣ВS多人都知道，帕金森氏症的特徵是\誘系K，]隕稅ㄊ幀⒈叟c其他部位的震、肢w僵直、\輿t約捌膠f{障K。此外，有些患者有走路、f、睡眠、排尿c性功能的障K

@些障K源自神元的死亡。受害胞m然很多，而且遍顏X子，但是黑|（substantia nigra）中u造神鬟f物多巴胺的神元，受最樂亍＿@些多巴胺神元是基底核（basal ganglia）重要的M成份子，基底核是深埋X部的}s路，微{cf{\印：譾|中多巴胺神元_始死亡r，X子mo法a@些死掉的胞，s可以正常\作。不^@些特化胞死亡的的懇壞┻^半，X子就再也o法掩；後果就像是]了塔台的HC觶⑴c\涌刂頻哪X^，包括丘、基底核c大X皮|等，o法R心合f的\作，於是就l生延t、e`起步、半途而U的F象，到最後混y便o所不在。

使牡牡鞍蹤|

解剖S多帕金森氏症患者的企w後lF，黑|多巴胺神元中有堆e成K的蛋白|。阿海默症c杭丁D氏症患者也有@N蛋白|K，但在帕金森氏症中Q槁芬左w（Lewy body），名Q得自1912年首度^察到@N蛋白的德±W者路易。一如其他神退化性疾病的研究人T，研究帕金森氏症的人也在q，@些蛋白|K究竟斐Γ是能蛞瞥窠胞鵲撓卸痙腫櫻員Ｗo神元。不管立鋈綰危蠖嘌芯空噠J椋綣私餘兩鶘現塹孟攘私膺@些蛋白|的堆e不可。

@逐u浮F的故事e，重心是l生在胞中的程序：蛋白|摺Bc蛋白|移除。胞DNA基因指令，坊崬映傻鞍蹤|。蛋白|u造r，Q榘樽o蛋白（chaperone）的分子⒌鞍蹤|摺B成呈F的立w形睢＿@些伴o蛋白也_的蛋白|再摺B回去。伴o蛋白系y如果o法正常\作，原本摺B就不正常、或重新摺B但]摺好的蛋白|，]定煞Q櫸核亘C蛋白分解w（ubiquitin-proteasome）系y清除。首先，泛素@N小蛋白|擁交蔚牡鞍蹤|上，@^程櫸Q泛素化（ubiquitinylation）。泛素聳鏡倪^程恢敝匱}，直到@命\坎坷的蛋白|拖著不同L度的泛素，@些泛素就成了死亡之吻。泛素⒂羞@N俗R的蛋白|通蠼o神胞的蛋白分解w（垃圾清理系y）。蛋白分解w就⑦@有聳鏡牡鞍蹤|，分解成各N胺基酸。以色列科技W院的席嘉Z佛（Aaron Ciechanover）c赫西柯（Avram Hershko），以及美又荽W撤中５牧_z（Irwin Rose），因檠芯窟@系y，共同@C2004年Z化W。

S多科W家在^去年_始相信，泛素c泛素C蛋白分解w系y的功能受阻，斐膳兩鶘現ＫJ檫@N疾病a生的^程可能是@擁模漢譾|神元受到某N形式的Γl了一B串的胞逆境。@些逆境造成S多摺Be`的蛋白|聚集起懟５鞍蹤|堆e_始或S能蟣Ｗo胞，因樗凶的蛋白|都聚在一起，可以避免在胞其他地方作怪。之後伴o蛋白匭邏』B@些蛋白|，而清除系yt移除o法重新摺B的蛋白|。摺B不良的蛋白|，如果a量h超^胞清除的能力，}就砹耍核亘C蛋白分解w系y_始受到抑制，伴o蛋白消殆M，毒性蛋白堆e起恚窠元跟著死亡。


支持@假f的研究人TJ椋@理可以解深帕金森氏症。估s有95%的患者受y於偶l性疾病，鳧哆z髖ch境}s互酉碌慕Y果。易l病z黧w|的人碰了上某些h境因子，例如⑾x┗蚱淥W物|，@些人的黑|胞，繞淥爍菀資苣婢乘Γ』Be`的蛋白|也堆e得更多。其N5%患者的帕金森氏症，t可能乎完全是受z韉目刂啤＿^去八年淼陌lF，指出了突和e`蛋白堆e或胞保oC具缺失有P。@些z魃系囊解，是@I域多年磣盍釗蘇^的l展

z髟


1997年，美倚l生研究院的波利摩_普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究x大利c希D家庭中，出F家族z饜耘兩鶘現⒌幕頰擼訐-synuclein@N蛋白|的基因中，找到一N基因突。@N突鳧蹲澤w@性突，意思就是f，只要父H或母Hz韉竭@N突，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突O罕，而且θ蜻@N多帕金森氏症患者碚f也不@著，在患者中所椎謀壤h低於1%。但是lF蛋白|c帕金森氏症之g的P，引l了S多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆K中的一N蛋白|。研究人TJ椋M一步了解突如何造成帕金森氏症，或S可以提供一些索，了解偶l性疾病患者X中，u造多巴胺的黑|胞路易w的形成C制

α-synuclein 基因u造的蛋白|很小，只含有144胺基酸，排c胞g的賢ㄓ噓P。突斐傻鞍蹤|胺基酸序列的微小化。事上，目前已知有N@擁耐蛔，其中煞N斐尚蛄猩夏騁胺基酸改。果、xc小鼠的研究@示，如果突α-synuclein的a量很高，就斐啥喟桶芳胞退化c\尤筆АＦ淥芯t@示，突的α-synucleino法正常摺B，而且遜e在路易w。突的α-synuclein也種品核亘C蛋白分解w系y，因而不艿鞍追紙怏w分解。此外，最近的C倉u@示，~外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症

1998年，也就是lFα-synuclein突後的一年，日本天堂大W的水野美邦ccW的清水信x，在另一群家族z饜耘兩鶘現⒒頰呱砩希業攪說詼突基因parkin 。@N突大多在40q以前\喑讎兩鶘現⒌幕頰呱砩習lF；越早l病的人越有可能是因parkin 突的Y果。@N突鳧蹲澤w[性突，m然pH身上各z饕突基因的人最Kl病，但只一缺失基因的人，罹患帕金森氏症的LU也容^高。 parkin 突似乎比α-synuclein 基因的突更常，但目前]有足虻慕y底幟蜃C

parkin 基因所a生的蛋白|Q榕兩鸕鞍祝parkin protein），它有S多蛋白|都有的一些胺基酸序列（Q楣δ^）。最有趣的是QRING的功能^，有RING功能^的蛋白|都⑴c了蛋白|分解的^程。F在的研究lF指出，在帕金森氏症患者身上，神元死亡的原因，有部份是因櫚鞍蹤|清除系y的泛素化^程出了}，因榕兩鸕鞍⒎核亟擁竭』Be`的蛋白|，]有@步E，就不蟹核氐聳荊鞍蹤|就o法清除。最近我的研究指出，路易w中一NQBAG5的蛋白|，可以和帕金蛋白Y合，K抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神元的死亡

>有趣的是，在某些parkin 突的帕金森氏症患者身上，K]有lF到黑|神元有路易w。@^察@示，除非泛素接到蛋白|的^程正常\作，蛋白|可能不墼諞黃稹＿@^察也暗示，有害蛋白|]有聚集在路易wr，可能榧胞碾y。因parkin 突的患者很早就霈F帕金森氏症，可能是因樗缺乏一_始r，⒂卸鏡牡鞍蹤|堆e以隔x的保o作用

有趣的是，在某些parkin 突的帕金森氏症患者身上，K]有lF到黑|神元有路易w。@^察@示，除非泛素接到蛋白|的^程正常\作，蛋白|可能不墼諞黃稹＿@^察也暗示，有害蛋白|]有聚集在路易wr，可能榧胞碾y。因parkin 突的患者很早就霈F帕金森氏症，可能是因樗缺乏一_始r，⒂卸鏡牡鞍蹤|堆e以隔x的保o作用

其他新近的lF，t凸@更多z髟斐傻募胞C具的混y。2002年，荷m鹿特丹伊RRR斯tW研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷mcx大利的家族中，找到了一N叫DJ-1 基因的突。@N突像parkin ，斐勺澤w[性z韉吶兩鶘現Ｑ芯咳T也在家族z饜耘兩鶘現⒒頰呱砩希lF到另一N叫做UCHL1 基因的突。《科W》有一篇文章指出，PINK1 基因的突可能斐珊譾|胞的代x缺失c死亡。另一研究t找到一N叫LRRK2 的基因，@基因u造一N叫做震素（dardarin）的蛋白|（患者磣苑c西班牙交界的巴斯克^域，地居民Q@N症dardarin，意指「震」）。@N蛋白|也c代x有P，而且出F在家族z饜緣吶兩鶘現⒒頰咧小２賄^，研究人T只要再一些rg，就可以真正了解@些突是怎N造成}的。

治新路
上述看法中所提及的分子碸矗鎘鋅贍芙逵篩淖或著模M@些分子的活性，p少胞死亡，因此@些lF不H可以用pp症睿踔吝真的可以限制神的退化，防止疾病^m夯

@策略a生了引人注目的Y果。研究@示，增加黑|胞中的泛素，可以防止突的α-synuclein 在游鍔砩顯斐傻納窠退化。最近以果硌芯顆兩鶘現⒌慕Y果指出，刺激泛素活性的錚梢員Ｗo胞免受神毒性之害。也S有天l展出泛素型的錚砸種迫祟神的退化，或O出基因法澩龠Mu造必要的泛素。此外研究人T也lF，增加胞e正常帕金蛋白，可以保o有害的、e`摺B蛋白|所造成的神退化。不^，要_定@擁母深A能否用在人身上，t需要更多的研究

除了研究蛋白|以及相P的z饜擄lF，所得到的初步索外，研究人T也_始⑸窠生L因子注入X中。@些化合物龠M神元的生Lc分化。@些物|不H能橢睿部贍鼙Ｗo神元免受Γ踔磷受募胞恢功能。