神奇的幹細胞

中科院北京基因組研究所 科普小組

　

　　11月19


　　比爾蓋茨曾經預言，未來能夠超過微軟公司的，必定出現在生物醫藥領域。而如果要問近幾年什麼生物醫藥技術最為火熱，那麼無疑你將得到的答案是——幹細胞技術。美國《時代周刊》評選出的2011年度十大醫學突破，排名首位的即是克隆幹細胞技術。本文探秘，將為您揭開神秘的幹細胞世界。

　　提起幹細胞，首先我們將不得不感謝加拿大多倫多大學的兩名科學家Ernest A. McCulloch 與 James E. Till，他們在上世紀60年代的發現，為我們開啟了幹細胞研究的大門。

　　幹細胞是一類原始沒有特定分化的細胞，它具有分化成各種組織器官的潛能。我們現在個子這麼高，長這麼大隻，活蹦亂跳的，最初卻都由一個細胞發育而來，它就是受精卵，最高級的幹細胞。隨著我們逐漸長大，幹細胞並沒有消失掉，而是分化出各種多能幹細胞，藏身在我們身體內的各個角落。比如我們血液中的紅細胞每120天就要更新一次，每小時要製造約5億個新的紅細胞，如此龐大的工作量，只有骨髓中的造血幹細胞才能完成。或者我們摔了一跤，受傷了，但是沒幾天又完好如初，這正是皮膚基底層幹細胞的神奇之處。所以當我們的傷口很深，傷及真皮的時候，你會發現皮膚很難癒合，甚至需要植皮手術，因為這些幹細胞被損，神奇不在了。

　　那麼我們就會有一個疑問了，為什麼受精卵能發育成一個人，而造血幹細胞只能發育成血細胞呢？它們的遺傳物質不是一樣的么？

　　這就是我們細胞內基因的神奇之處了！不同的組織細胞，雖然有著相同的遺傳物質，但是他們面臨著各種調控方式，DNA甲基化，干擾RNA，組蛋白修飾等等，於是有的基因在肌肉組織里表達，但是在神經里被抑制了，有的基因在血細胞里高表達了，但是在淋巴里又低表達，有的基因表達的蛋白在腦組織里被修飾成了圓形，在胃裡又被剪切成了方形。所以當受精卵發育成造血幹細胞等其他成體幹細胞的時候，某些基因被成功的調控，發生了變化，就像一個開關一樣。

　　科學家們一直試圖去尋找這個開關，這也是幹細胞技術發展的一個重要方向，目前也逐步取得了一定的成果。一旦我們完全掌握了這些開關的控制方式，一扇嶄新的大門將完全打開。

　　幹細胞技術成長之路：

　　1998年，威斯康星大學的James A.Thomson等從將人卵體外受精后，胚胎（實驗照片）培育到囊胚期，然後提取內細胞團，成功的培育出了全能幹細胞株。與此同時，約翰霍普金斯大學的John D.Gearhart從人工流產的胚胎中提取生殖母細胞，也成功培養出了全能幹細胞株。這些由胚胎獲取的幹細胞雖然很難像受精卵那樣發育出一個完整的個體，但是卻能夠發育成多種組織，如果能用這些細胞替補人體中那些老弱病殘的細胞，人類也許能夠克服很多種的疾病。

　　近日，日本一個研究小組利用人胚胎幹細胞製造能夠產生神經傳導物質多巴胺的神經細胞，然後將這些細胞移植到4隻患有帕金森的食蟹猴腦部，並持續觀察一年，結果發現猴子手腳震顫的癥狀有明顯改善。雖然我們不知道這些猴子有沒有同時變聰明，並在未來可能成功崛起，但是我們能夠知道的是，幹細胞的注入很有可能有效減輕這些靈長類動物的帕金森氏症。

　　雖然胚胎幹細胞有著非常大的應用前景，但是也面臨著非常強大的社會輿論壓力，尤其是倫理上所面臨的問題。Thomson在培養胚胎幹細胞之前，就曾諮詢本校的倫理學教授，教授憂心忡忡地問他：「將來如果把這些細胞注入老鼠，它們增殖並佔據這些小動物的大腦，那時候它究竟是人還是老鼠？（照片）」在美利堅等西方社會眼中，生命源於受精卵，雖然囊胚期的胚胎還沒有認知和意識，但是它畢竟有發育成一個生命的權利，怎能像小白鼠一樣在科學手裡終結？Thomson自己就曾說：「提及胚胎幹細胞，如果你絲毫沒有不舒服的感覺，那麼你一定沒有足夠仔細地思考過這個問題。」因此，美國立法機構對此戒心重重，直到2010年才首次批准加州的Geron公司，使用人胚胎幹細胞用於治療急性脊髓損傷患者。

　　相比於胚胎幹細胞，成體幹細胞的實現就不會面臨如此沉重的壓力，當然，它又不可避免地面對著克隆人威脅以及致癌性的指責。2007年山中伸彌教授利用逆轉錄病毒將四種基因分別導入實驗室培養的老鼠和成年人的皮膚細胞內，使它們失去分化特性而成為「誘導多能幹細胞」（iPS）。隨後麻省波士頓兒童醫院的喬治·戴利等人則更進一步，用類似的方法，直接從志願者身上提取皮膚細胞，完成了皮膚幹細胞的轉變。相比於胚胎幹細胞，誘導多能幹細胞（iPS）由於存在著病毒侵染誘導的過程，科學家們一直擔心它們發生癌變。但是近日，日本岡山大學妹尾昌治領導的研究小組，成功利用小鼠細胞培養出iPS細胞，然後向培養液中添加曾培養過肺癌、皮膚癌等癌細胞的液體，成功引起了iPS的癌變。妹尾昌治指出，少數iPS細胞癌變也許是受到癌細胞碎片或者其排出的分泌物影響。相信在不久的未來，科學家們能夠完全掌握誘導幹細胞技術，那時，器官移植將不會如此困難，也不會面對排斥反應等諸多問題，這對於患者來說將是多大的福音啊！

　　幹細胞福音：血荒

　　血荒，已成為最近幾年看病難中，最為突出的問題之一，手術停做，病人不得不自備血液的現象時有發生。在獻血比例較低的大背景下，如何才能解決血荒的問題呢，法國科學家告訴了我們答案。來自法國巴黎皮埃爾與瑪麗-居里大學的盧茨-杜艾團隊，首次將幹細胞技術運用到「人造血」上，並將培育的血液輸入人體，取得了成功。

　　杜艾團隊首先從志願者骨髓中抽取造血幹細胞，然後利用生長因子激發這些幹細胞，產生大量紅細胞。在給這些人造細胞做上標記以供追蹤后，他們把其中的100億個細胞共2毫升人造血注射回捐獻者體內。5天後，這些人造血細胞中至少還有94%仍在捐獻者體內循環，26天後，41%到63%的血細胞仍然存活，與天然的血細胞存活率基本一致，這也就證明了這些人造血細胞同天然細胞一樣，能在人體內正常存活，行使功能將氧氣輸送至全身。

　　這無疑是一大喜訊，也許過不了多久，血荒終結的時代就要來臨。

　　人造器官

　　一名居住在冰島的非洲學生，於2011年6月9日成為全球第一例體驗人造器官移植手術的幸運兒。此前，他患有嚴重的氣管癌，處於癌症的晚期，氣管已完全堵塞，一直苦於沒有合適的捐獻者。但是在義大利幹細胞專家保羅·馬基亞利尼領導的國際科研團隊幫助下，並由瑞典外科醫生操刀，最終成功康復出院。

　　科學家們利用一種類似塑料的聚合材料，設計製作了一個Y形的支架和一個用於培育病人幹細胞的生物反應器，然後抽取患者自身的幹細胞培養，等到新細胞成長起來后，科學家們將其「種植」在支架上。僅僅兩天之後，可用於移植的氣管細胞就生長了出來。由於這些細胞來自於患者自身的幹細胞，當氣管被植入后，沒有遭遇到任何免疫系統的排除。

　　不同於以往的人造器官，此次植入的人造氣管，和人體天生的非常類似，不僅能夠正常收縮、舒張，產生人體特定的分泌物，還能夠和被縫合的組織很好的生長到一起，融為一體。大家可能會有疑問，怎麼才能確保這些幹細胞不會無限分裂生長下去呢？這是由於，正常的細胞之間存在著天然的接觸抑制機制，兩種細胞一旦接觸，發生了細胞表面的信號傳遞，生長就會停止，這點與癌細胞是完全不一樣的。

　　當然還有些童鞋會有疑問，以後要是能換腦了，我還是我么？恐怕這個問題只有以後才能知道吧。

　

　面對幹細胞需冷靜

　　幹細胞技術雖然有著非常誘人的應用前景，也已經治癒了相當多的患者，但是幹細胞不是仙藥，不能包治百病，而且在技術上仍然有很多難點需要一一攻克，長期效果也存在著一定的不確定性，所以患者們在面對幹細胞技術時，一定要審視再三，冷靜之後再做決定。

　　2001年，一個患有共濟失調毛細血管擴張症的9歲小男孩，在莫斯科的一家醫院接受了小腦內和鞘內人胚胎神經幹細胞注射治療，試圖治癒這個罕見的遺傳性疾病。4年後，由於經常性的頭疼，小男孩再次檢查，卻發現患上了多病灶的腦腫瘤。科學家們通過各種方式檢查，提出神經幹細胞可能與腫瘤的發生有關，這個小男孩也因此成為首例供體源性的腦腫瘤患者。

　　美國的《自然》雜誌調查發現，中國的大小診所通過網站或宣傳手冊，公開宣稱通過幹細胞療法可以治療不少疑難雜症，不僅吸引了成千上萬的國內患者前去就醫，同時還迷暈了數以千計的海外患者，給人一種幹細胞療法成為主流療法的假象。但是，實際上，幹細胞療法至今仍然處於試驗階段，並沒有廣泛應用於臨床。小男孩的例子也告訴我們，部分療法甚至對患者健康是有危害的。

　　源引美國麥克林醫院（McLean Hospital）神經再生研究所幹細胞實驗室（Stem Cell Facility of the Neuroregeneration Institute）主任奧利弗·庫珀（Oliver Cooper）的聲明，「目前，既沒有科學數據，也沒有臨床數據可用於證實造血幹細胞或者是神經幹細胞來治療阿爾茲海默氏症的長期有效性。實際上，我們連幹細胞注射之後能在患者體內存活幾天都不知道！」

　　與其病急亂投醫，寄希望於幹細胞技術等仙藥能救人一命，何不多花時間運動，少吃垃圾食品，少加班，以積極的面貌去預防疾病呢？

　　幹細胞研究大事記：

　　1963年：McCulloch和Till證明老鼠骨髓中存在一種自我更新的細胞。

　　1968年：Gatti應用骨髓移植成功治療了一例重症聯合免疫缺陷患者。

　　1978年：在人臍帶血中發現了造血幹細胞。

　　1981年：Martin Evans，Matthew Kaufman and Gail R. Martin等人從小鼠胚胎內細胞團中獲得胚胎幹細胞。

　　1998年：James Thomson等人培育出人類胚胎幹細胞系。

　　2006年：Kazutoshi Takahashi和Shinya Yamanaka成功培育出小鼠iPS細胞。

　　2007年：兩個研究小組同時培育出人類iPS細胞。

　　2009年：Andras Nagy，Keisuke Kaji等人發現了一種不使用病毒即可誘導出人類幹細胞的方法。

　　2009年：《Nature》在線刊發了中科院周琪研究員等人的研究成果，首次利用iPS細胞通過四倍體囊胚注射得到存活並具有繁殖能力的小鼠，從而在世界上第一次證明了iPS細胞的全能性。

　　2011年，巴黎皮埃爾與瑪麗·居里大學的呂克·杜艾成功將2mL造血幹細胞製成的人造血注入捐獻者體內，並正常存活，也許在未來能解決血荒的問題。