人體基因SNP分析與健康醫學

Gene SNP - DNA Analysis：基因多態性分析

Single nucleotide polymorphism：單核苷酸多態性


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單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500～1000個鹼基對中就有1個，估計其總數可達300萬個甚至更多。

SNP所表現的多態性只涉及到單個鹼基的變異，這種變異可由單個鹼基的轉換(transition)或顛換(transversion)所引起，也可由鹼基的插入或缺失所致。但通常所說的SNP並不包括后兩種情況。

理論上講，SNP既可能是二等位多態性，也可能是3個或4個等位多態性，但實際上，后兩者非常少見，幾乎可以忽略。因此，通常所說的SNP都是二等位多態性的。這種變異可能是轉換(C←→T，在其互補鏈上則為G←→A)，也可能是顛換(C←→A，G←→T，C←→G，A←→T)。轉換的發生率總是明顯高於其它幾種變異，具有轉換型變異的SNP約佔2/3，其它幾種變異的發生幾率相似。Wang等的研究也證明了這一點。轉換的幾率之所以高，可能是因為CpG二核苷酸上的胞嘧啶殘基是人類基因組中最易發生突變的位點，其中大多數是甲基化的，可自發地脫去氨基而形成胸腺嘧啶。

在基因組DNA中，任何鹼基均有可能發生變異，因此SNP既有可能在基因序列內，也有可能在基因以外的非編碼序列上。總的來說，位於編碼區內的SNP(coding SNP,cSNP)比較少，因為在外顯子內，其變異率僅及周圍序列的1/5。但它在遺傳性疾病研究中卻具有重要意義，因此cSNP的研究更受關注。

從對生物的遺傳性狀的影響上來看，cSNP又可分為2種：一種是同義cSNP(synonymous cSNP),即SNP所致的編碼序列的改變並不影響其所翻譯的蛋白質的氨基酸序列，突變鹼基與未突變鹼基的含義相同；另一種是非同義cSNP(non-synonymous cSNP),指鹼基序列的改變可使以其為藍本翻譯的蛋白質序列發生改變，從而影響了蛋白質的功能。這種改變常是導致生物性狀改變的直接原因。cSNP中約有一半為非同義cSNP。

先形成的SNP在人群中常有更高的頻率，后形成的SNP所佔的比率較低。各地各民族人群中特定SNP並非一定都存在，其所佔比率也不盡相同，但大約有85%應是共通的。

SNP自身的特性決定了它更適合於對複雜性狀與疾病的遺傳解剖以及基於群體的基因識別等方面的研究：

SNP數量多，分佈廣泛。

據估計，人類基因組中每1000個核苷酸就有一個SNP，人類30億鹼基中共有300萬以上的SNPs。SNP 遍佈於整個人類基因組中，根據SNP在基因中的位置，可分為基因編碼區SNPs（Coding-region SNPs，cSNPs）、基因周邊SNPs（Perigenic SNPs，pSNPs）以及基因間SNPs（Intergenic SNPs，iSNPs）等三類。

SNP適於快速、規模化篩查。

組成DNA的鹼基雖然有4種，但SNP一般只有兩種鹼基組成，所以它是一種二態的標記，即二等位基因（biallelic）。 由於SNP的二態性，非此即彼，在基因組篩選中SNPs往往只需+/-的分析，而不用分析片段的長度，這就利於發展自動化技術篩選或檢測SNPs。

SNP應用前景

人類基因組計劃的完成以及對基因組內涵的不斷詮釋，已經成為打開個體化醫療大門的最大動力源。隨著對人類基因組功能認識的積累，基因組學相關的分子技術，在遺傳相關性疾病的防治中發揮越來越重要的作用，逐漸成為現代化醫療理論的基礎。

指導個性化預防

通常，單個基因的缺失或多個基因間（或基因的部分區域）的相互作用會引起個體表型的變化或疾病的發生。對於簡單的孟德爾性狀只需進行連鎖分析就可以將相應的基因定位, 但是對於涉及多基因的複雜性狀，若存在基因間相互作用不清楚、家系資料缺乏等問題，則不適合通過連鎖分析進行基因定位，但可通過關聯性分析篩選出一組決定該性狀的SNP位點。例如，Menendez D等人的研究表明，p53-VEGF-flt-1間的相互作用與癌症發生的風險性有關。Jee SH等人對宮頸癌患者進行分析時，發現FHIT基因的一個SNP位點與宮頸癌易感性之間存在關聯性。Zhou W等人採用熒光定量PCR方法，分析了兩條常染色體上的20個SNP，從而檢測早期結腸癌患者的等位基因位點，判斷病人的預后情況。

指導個性化治療

服同一種藥物，有人覺得神效，有人卻產生副作用，這種差異性都可以通過對比個體間SNP的差異來探索。簡而言之，我們通常所說的「體質不同」主要是遺傳基因的不同，不同的體質會對同一個藥物產生不同的反應。后基因組時代的研究重點就是針對不同的個體進行個體化治療。因此SNP研究已經成為個體化醫療趨勢下最具發展潛力的應用工具，未來針對個人基因型而給予的個體化治療，將更加有效，副作用也更少。

與未來個體化治療密切相關的一個蛋白質就是細胞色素P450(Cytochrome P450，CYP450)酶。90%以上的藥物在機體內代謝都要通過CYP450酶，遺傳因素或環境因素都可造成不同個體CYP450基因的變異，引起CYP450酶活性的差異，使體內由它催化的許多藥物代謝和效應存在著明顯的差異，因此CYP450基因多態性是造成不同個體藥物代謝差異的基礎。在CYP450基因家族中，涉及體內大多數藥物代謝的主要有3個基因家族(CYPI、CYP2和CYP3)。研究表明，CYP450酶的許多亞型如：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1等酶的活性在人群分佈呈遺傳多態性。

CYP450酶的基因變異會引起藥物代謝的異常。2004年，美國FDA就批准開發了世界上第一張用於個體化用藥的基因晶元，利用這種晶元可以指導醫生對患者進行個體化治療。當然，個體化治療並非僅僅涉及CYP450基因，許多直接與藥物相關的SNP位點都會影響藥物的作用。在未來去藥店買葯的時候，不必再拿著醫生的處方，而是拿著個人的遺傳信息密碼量體裁衣——根據基因型來確定服藥的種類和藥物劑量的大小。也許有人會認為這是天方夜譚，決不可能。但醫學是不斷進步的，個體化治療絕不會是一個妄想。遺傳藥理學在抗凝葯華法林上的應用——通過檢測SNP變異位點來確定給藥劑量就是一個非常好的例子。

SNP在其他領域的應用

人類的遷徙過程一直被科學家所關注。2008年《Science》雜誌上刊登了一篇關於利用SNP揭示人類關係的文章。科學家研究了51個種族的938位無關係的單獨個體，研究了65萬SNP位點。研究發現，非洲大陸人群個體間的SNP較多樣，而日本人及漢人個體間的SNP較接近。每分支出一個較小的族群，其源自非洲族群的遺傳多樣性就少了一點。遷徙距離離非洲越遠，多樣性就相對減少。用這種SNP追蹤族群移動的方式，科學家發現，現代人類祖先於15萬年前在非洲開始繁衍，於8萬年前跨越紅海定居中東，之後開始向全世界遷徙。

未來醫學的三種模式

了解了自身以及很多遠親生物的基因序列之後，人類面臨的挑戰是如何將基因序列資料轉變為有用的知識，讓這些知識服務於人類，造福於人類的健康。所謂「上醫醫未病之病，中醫醫欲病之病，下醫醫已病之病」。目前我們做到的僅是「下醫」和「中醫」，即病人已經出現了臨床癥狀，醫務工作者才會通過各種檢查和治療方法對症治療。這樣做只能改善病人的健康狀態，並不能真正提高全人類的健康水平。人類基因組測序的完成，第三代遺傳標記的發現和使用，讓「上醫醫未病之病」成為可能。通過對基因的研究，可以找到誘發疾病的相關基因，SNP無疑是目前最有效的找到相關基因的方法。

未來個體化治療方案會更好地對病人進行針對性治療，減少毒副作用，更可以為社會節省大量的資源和資金。相信在不久的將來,醫學的三種模式：預測、預防和個體化治療就會實現。