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研究人員發現一種遺傳傾向會增加乳腺癌轉移的風險

作者：change?  於 2025-3-23 03:44 發表於 最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

通用分類:健康生活






研究人員發現一種遺傳傾向會增加乳腺癌轉移的風險
2024 年 12 月 9 日facebook 分享按鈕twitter 分享按鈕linkedin 分享按鈕電子郵件分享按鈕分享
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Tavazoie lab histology image
Tavazoie 實驗室組織學圖像當小鼠被設計成攜帶人類 PCSK9 基因的變體時，它們的乳腺癌轉移率會更高，從這張顯示 PCSK9 影響的小鼠肺組織圖像中可以看出。（Tavazoie 實驗室）
90% 的癌症死亡是由於癌症擴散，而不是原發腫瘤的併發症。因此，50 多年來，科學家們一直在探索腫瘤內哪些惡性突變可以讓流氓細胞脫離原發腫瘤，並通過血液和淋巴系統轉移到全身。

但新的研究表明，另一種機制被忽視了——驅動轉移的難以捉摸的突變可能不是在腫瘤本身的扭曲 DNA 中發展，而是在患者的正常遺傳 DNA 中發展。這項發表在《細胞》雜誌上的研究結果首次提供了乳腺癌轉移的遺傳易感性證據，具有深遠的臨床意義——包括一種可能預防轉移的治療方法。

「我們認為轉移至少在一定程度上是一種遺傳性疾病，」洛克菲勒大學的 Leon Hess 教授 Sohail Tavazoie 說。「我們過於關注癌細胞，即『種子』，而忽略了生殖細胞——『土壤』。現在很明顯，關注土壤至關重要。」

問題的根源

儘管科學家們幾十年來一直在嚴格研究轉移，但對轉移性腫瘤的廣泛基因組測序卻一無所獲。患者腫瘤中充滿了突變基因，但沒有一個被證明能特異性地驅動轉移。 「因此，我們假設，可能是宿主自身的基因，而不是腫瘤，導致了這些突變，」Tavazoie 說。

事實上，Tavazoie 及其同事此前已證明，APOE 的各種種系等位基因可以增強或抑制黑色素瘤轉移。為了查明乳腺癌轉移是否以類似的方式運作，Tavazoie 實驗室對來自多個國家的大量患者進行了人類遺傳學研究。

PCSK9 基因的一種常見變體立即引起了他們的注意。這種基因變體存在於 70% 的白人女性的種系中，與乳腺癌存活率降低有關。當該團隊用人類 PCSK9 的相關變體改造小鼠時，轉移率增加了。瑞典隆德大學的同事通過對大量斯堪的納維亞早期乳腺癌患者的分析進一步驗證了這些結果。他們的發現十分驚人：攜帶 PCSK9 變異的患者在 15 年內面臨 22% 的轉移風險，而未攜帶 PCSK9 變異的患者風險僅為 2%。

「我們的研究結果強調了國際合作的重要性，從定義上講，國際合作涉及來自多個國家的研究人員和患者群體，」Tavazoie 實驗室的研究生、論文第一作者 Wenbin Mei 說道。「此外，這還表明人類遺傳學已經變得多麼強大。隨著新技術將計算分析與實驗模型相結合，我們正處於一個解答難題的偉大時代。」

深入挖掘

該研究由 Hess 家族基金會和美國國家癌症研究所資助，還揭示了 PCSK9 變異如何驅動轉移。通過降解癌細胞上的 LRP1 受體，該變異似乎會引發一系列基因激活，這對於轉移啟動非常理想。有趣的是，該實驗室之前對黑色素瘤的研究發現，促進或抑制轉移的 APOE 等位基因也作用於 LRP1。「值得注意的是，在兩種不同的癌症中，轉移機制都集中在這個受體上，」Tavazoie 說。實驗室未來的工作將集中在 LRP1 在轉移中可疑的一致作用上。

儘管現在有證據表明 PCSK9 變異與轉移性疾病有關，但 Tavazoie 澄清說，患有這種變異的患者不應驚慌。數據顯示，患有這種變異的患者轉移風險為 22%，而沒有這種變異的患者轉移風險為 2%。「大多數患有早期乳腺癌且攜帶這兩種變異的患者都不會發生轉移，」他說。

但他現在對減少攜帶這種變異患者的轉移性疾病的可能性持樂觀態度。本研究包括初步工作，表明可以使用一種阻斷 PCSK9 活性的抗體來抑制 PCSK9，這種抗體已經獲批用於治療高膽固醇。 「這是一種安全且耐受性良好的藥物，」塔瓦佐伊說，同時提醒說，需要進行臨床試驗來證明其對癌症的療效。「我們希望有朝一日，攜帶這種變異的高危患者能夠得到積極治療，從而降低他們患癌症的幾率。」


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