糖尿病新冠患者超高病死率的原因

目前世界上有4億多糖尿病病人, 中美兩國的糖尿病患者的數量都超過10%的總人口. 根據報道, 糖尿病患者在新冠肺炎確診病人中的比例超過其人口比例，且病死率明顯高於其它確診患者. 按照某些地域及美國某些州的資料, 合併糖尿病的新冠病人的病死率最高。找出糖尿病合併新冠肺炎患者超高病死率的原因或許可以從中著手來減少新冠病死率.

近日, 知名期刊Cell Metabolism 《細胞·代謝》雜誌發表了研究人員對多家醫院9663例新冠肺炎確診者的研究, 他們發現在糖尿病新冠患者中，那些把血糖範圍維持在3.9 mmol /L (70 mg/dl)-10.0 mmol/L (180 mg)dl)之間的病人的病死率, 只有那些血糖波動過高或過低患者的14%.

或換一句話說，在糖尿病新冠患者中， 血糖波動過高或過低者的病死率是那些把血糖適當地控制在3.9 -10.0 mmol/L之間的患者的7倍。 這顯示糖尿病新冠患者之所以有超高的新冠病死率, 主要和他們當中某些人沒有能適當地管理血糖有關.  

從這個結果來看, 或許服用什麼糖尿病藥物和新冠死亡率沒有太大的影響. 最為重要的是控制血糖在適當的範圍：既不能高於10.0 mmol/L (180 mg)dl), 也不能低於3.9 mmol /L (70 mg/dl) 。

二型糖尿病是隨著肥胖率增加和身體活動減少而增多的疾病。 糖尿病在非工業化時代並不常見。即使是在1980年, 中國某市某區的普查結果表示糖尿病患者的數量還不到人口的1%. 

但是，糖尿病是個自古就和人類相伴的疾病。人類祖先很早就知道高血糖的危害，於是想方設法把糖尿病患者的高血糖降下來, 開頭使用的是某些山草藥。 到了1921年, Frederick Banting醫生等科學家首次從狗的胰腺中提取出了胰島素，並成功地應用於人類臨床治療糖尿病，於是世界有了快速降低血糖的特效藥。

然而, 長期以來人類並沒有注意到低血糖是否和死亡率也有關係。儘管醫生們觀察到當人體的血糖大約低於50 mg/dl 時, 可出現心慌，飢餓感，出汗，顫抖，或面色蒼白等，但是一般吃些糖類就可緩解。雖然極嚴重者還可出現神志不清甚至昏迷等，這卻是極為罕見的現象. 因此醫學界一直並不認為低血糖是一個重要問題.

1999年，Ming Wei 和他的團隊首次報道了低血糖會增加心血管疾病死亡和全因死亡的風險。從血糖低於70mg/dl開始，血糖越低，風險越高. 他們並在2000年把文章發表在期刊Circulation上。這個結果是基於一個醫院前瞻性非隨機收集到的患者數據和一個醫學院前瞻性對美國一大城市隨機選擇收集到的數據中整理分析出來的。

後來其它科學家通過體外或動物研究顯示, 低血糖可誘發交感神經活動和兒茶酚胺釋放相關的血流動力學變化，引起血管舒張功能不全和血管內皮功能障礙, 從而導致心肌缺血缺氧。有幾項研究表明，低血糖症與患有或不患有糖尿病的受試者的校正QT間期顯著延長有關， 這可能增加心室心動過速和猝死的高風險。低血糖和兒茶酚胺釋放增加還可導致低鉀血症, 心肌復極異常, 並引起了高頻和低頻心率變異，這也可能增加心血管事件的風險。

低血糖可能會損害血管內皮的功能，引起內皮功能障礙。低血糖發作還可以升高炎症時的細胞因子反應，包括白介素（IL）-6，IL-8，腫瘤壞死因子（TNF）-α，C反應蛋白和內皮素-1。這些炎性細胞因子也造成內皮損傷，炎症和內皮功能障礙  同時引起凝血異常，促進血栓形成， 從而增加實驗動物心血管事件和死亡的風險。   

2004年，美國醫學科學家們開展了一個多中心大樣本隨機雙盲的試驗 (ACCORD Trial) 。 該試驗招募了1萬名中位糖化血紅蛋白為8.1% (約等值於平均血糖186 mg/dl) 的患者參加, 以檢查強化降低糖化血紅蛋白至6%的療效（實驗組）是否比不使用強化治療（維持糖化血紅蛋白處於7%和7.9%之間) 的普通療法（對照組）更好. 因為當年強化降糖療法和普通療法都是治療二型糖尿病的選項，因此該試驗跳過一期安全性和耐受性測試，和二期小樣本初步效果檢驗，而是直接進入第三期大樣本隨機雙盲試驗的。

研究人員原本來期待即使有低血糖的副作用, 強化降低血糖也會大大降低高血糖所引起的血管併發症和死亡率, 估計平衡得失后還會是利大於弊. 但是隨著試驗的進展, 實驗組的低血糖反應多於對照組，心血管病死亡率和全因死亡率也超過了對照組, 這種死亡率的增加和低血糖是相關的。由於兩組間死亡率的差別超過了試驗前定下的統計學上的意義, 從醫學倫理出發, 醫學家們趕緊中斷了該研究並把結果公諸於世。

他們的結果被隨後的美國二型糖尿病退伍軍人的臨床試驗（VADT）的結果所支持和加強。退伍軍人的臨床試驗顯示低血糖明顯增加了心血管不良事件和死亡的風險。此外，還有多起研究報道心絞痛與低血糖有關，以及在低血糖的情況下，在患者們的身上已經觀察到包括異位活動，T波變平，ST壓低，室性心動過速和心房顫動等心電圖變化。

近年來，多個醫學專業協會紛紛修改臨床指南，要求在治療糖尿病控制血糖時，要注意避免出現低血糖的現象。目前美國糖尿病協會（American Diabetes Association）推薦糖化血紅蛋白的目標值是控制在7.0%(平均血糖154mg/dl)以下。

然而，如果患者控制在6.5% (平均血糖140 mg/dl) 且沒有明顯的低血糖，6.5%是該患者的合理目標值。如果患者控制在7.0% 時出現低血糖等不良反應增加，可改定一個＜8% (183 mg/dl) 的目標值。美國醫師學會（American College of Physicians）則建議大部分患者的控糖目標放寬到7%- 8% 之間就可以了。

目前這個新的研究顯示，糖尿病新冠病人有超高病死率的原因是因為某些病人的血糖波動過高或過低。如果新冠肺炎合併糖尿病的患者注意改善血糖控制，是有可能改善預后的。

這也突顯出近年來糖尿病相關的專業協會臨床指南的正確性，它們要求把普通糖尿病患者的血糖控制在156 mg/dl 以下，但是如果出現低血糖（<70 mg/dl）的話, 則建議患者把控糖目標放寬到183 mg/dl以下，以減少低血糖的發生。在新冠疫情面前，糖尿病患者更要保持樂觀的精神狀態，良好的作息時間，適當的飲食和身體活動，把血糖控制在適當的範圍內。

主要參考資料

Zhu L, et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes, Cell Metabolism 2020; 31, 1–10

Wei M, et al. Low Fasting Plasma Glucose Level as a Predictor of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality. Circulation. 2000; 101:2047–2052

Robinson RT, et al. Mechanisms of abnormal cardiac repolarization during insulin-induced hypoglycemia. Diabetes. 2003;52:1469–74.

Laitinen T, et al. Electrocardiographic alterations during hyperinsulinemic hypoglycemia in healthy subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008;13:97–105. 

ACCORD study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545–59. 

Duckworth W, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129–39.  

Davis SN, et al. Effects of Severe Hypoglycemia on Cardiovascular Outcomes and Death in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care 2019; 42(1): 157-163

Rodriguez-Gutierrez, R, et al. Benefits and harms of intensive glycemic control in patients with type 2 diabetes. BMJ 2019; 367, l5887.

American College of Physicians (ACP)：ACP recommends moderate blood sugar control targets for most patients with type 2 diabetes, 2018

American Diabetes Association (ADA) Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes。Diabetes Care 2019; 42(Suppl. 1): S61–S70|

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