糖尿病新冠患者超高病死率的原因

目前世界上有4亿多糖尿病病人, 中美两国的糖尿病患者的数量都超过10%的总人口. 根据报道, 糖尿病患者在新冠肺炎确诊病人中的比例超过其人口比例，且病死率明显高于其它确诊患者. 按照某些地域及美国某些州的资料, 合并糖尿病的新冠病人的病死率最高。找出糖尿病合并新冠肺炎患者超高病死率的原因或许可以从中着手来减少新冠病死率.

近日, 知名期刊Cell Metabolism 《细胞·代谢》杂志发表了研究人员对多家医院9663例新冠肺炎确诊者的研究, 他们发现在糖尿病新冠患者中，那些把血糖范围维持在3.9 mmol /L (70 mg/dl)-10.0 mmol/L (180 mg)dl)之间的病人的病死率, 只有那些血糖波动过高或过低患者的14%.

或换一句话说，在糖尿病新冠患者中， 血糖波动过高或过低者的病死率是那些把血糖适当地控制在3.9 -10.0 mmol/L之间的患者的7倍。 这显示糖尿病新冠患者之所以有超高的新冠病死率, 主要和他们当中某些人没有能适当地管理血糖有关.  

从这个结果来看, 或许服用什么糖尿病药物和新冠死亡率没有太大的影响. 最为重要的是控制血糖在适当的范围：既不能高于10.0 mmol/L (180 mg)dl), 也不能低于3.9 mmol /L (70 mg/dl) 。

二型糖尿病是随着肥胖率增加和身体活动减少而增多的疾病。 糖尿病在非工业化时代并不常见。即使是在1980年, 中国某市某区的普查结果表示糖尿病患者的数量还不到人口的1%. 

但是，糖尿病是个自古就和人类相伴的疾病。人类祖先很早就知道高血糖的危害，于是想方设法把糖尿病患者的高血糖降下来, 开头使用的是某些山草药。 到了1921年, Frederick Banting医生等科学家首次从狗的胰腺中提取出了胰岛素，并成功地应用于人类临床治疗糖尿病，于是世界有了快速降低血糖的特效药。

然而, 长期以来人类并没有注意到低血糖是否和死亡率也有关系。尽管医生们观察到当人体的血糖大约低于50 mg/dl 时, 可出现心慌，饥饿感，出汗，颤抖，或面色苍白等，但是一般吃些糖类就可缓解。虽然极严重者还可出现神志不清甚至昏迷等，这却是极为罕见的现象. 因此医学界一直并不认为低血糖是一个重要问题.

1999年，Ming Wei 和他的团队首次报道了低血糖会增加心血管疾病死亡和全因死亡的风险。从血糖低于70mg/dl开始，血糖越低，风险越高. 他们并在2000年把文章发表在期刊Circulation上。这个结果是基于一个医院前瞻性非随机收集到的患者数据和一个医学院前瞻性对美国一大城市随机选择收集到的数据中整理分析出来的。

后来其它科学家通过体外或动物研究显示, 低血糖可诱发交感神经活动和儿茶酚胺释放相关的血流动力学变化，引起血管舒张功能不全和血管内皮功能障碍, 从而导致心肌缺血缺氧。有几项研究表明，低血糖症与患有或不患有糖尿病的受试者的校正QT间期显著延长有关， 这可能增加心室心动过速和猝死的高风险。低血糖和儿茶酚胺释放增加还可导致低钾血症, 心肌复极异常, 并引起了高频和低频心率变异，这也可能增加心血管事件的风险。

低血糖可能会损害血管内皮的功能，引起内皮功能障碍。低血糖发作还可以升高炎症时的细胞因子反应，包括白介素（IL）-6，IL-8，肿瘤坏死因子（TNF）-α，C反应蛋白和内皮素-1。这些炎性细胞因子也造成内皮损伤，炎症和内皮功能障碍  同时引起凝血异常，促进血栓形成， 从而增加实验动物心血管事件和死亡的风险。   

2004年，美国医学科学家们开展了一个多中心大样本随机双盲的试验 (ACCORD Trial) 。 该试验招募了1万名中位糖化血红蛋白为8.1% (约等值于平均血糖186 mg/dl) 的患者参加, 以检查强化降低糖化血红蛋白至6%的疗效（实验组）是否比不使用强化治疗（维持糖化血红蛋白处于7%和7.9%之间) 的普通疗法（对照组）更好. 因为当年强化降糖疗法和普通疗法都是治疗二型糖尿病的选项，因此该试验跳过一期安全性和耐受性测试，和二期小样本初步效果检验，而是直接进入第三期大样本随机双盲试验的。

研究人员原本来期待即使有低血糖的副作用, 强化降低血糖也会大大降低高血糖所引起的血管并发症和死亡率, 估计平衡得失后还会是利大于弊. 但是随着试验的进展, 实验组的低血糖反应多于对照组，心血管病死亡率和全因死亡率也超过了对照组, 这种死亡率的增加和低血糖是相关的。由于两组间死亡率的差别超过了试验前定下的统计学上的意义, 从医学伦理出发, 医学家们赶紧中断了该研究并把结果公诸于世。

他们的结果被随后的美国二型糖尿病退伍军人的临床试验（VADT）的结果所支持和加强。退伍军人的临床试验显示低血糖明显增加了心血管不良事件和死亡的风险。此外，还有多起研究报道心绞痛与低血糖有关，以及在低血糖的情况下，在患者们的身上已经观察到包括异位活动，T波变平，ST压低，室性心动过速和心房颤动等心电图变化。

近年来，多个医学专业协会纷纷修改临床指南，要求在治疗糖尿病控制血糖时，要注意避免出现低血糖的现象。目前美国糖尿病协会（American Diabetes Association）推荐糖化血红蛋白的目标值是控制在7.0%(平均血糖154mg/dl)以下。

然而，如果患者控制在6.5% (平均血糖140 mg/dl) 且没有明显的低血糖，6.5%是该患者的合理目标值。如果患者控制在7.0% 时出现低血糖等不良反应增加，可改定一个＜8% (183 mg/dl) 的目标值。美国医师学会（American College of Physicians）则建议大部分患者的控糖目标放宽到7%- 8% 之间就可以了。

目前这个新的研究显示，糖尿病新冠病人有超高病死率的原因是因为某些病人的血糖波动过高或过低。如果新冠肺炎合并糖尿病的患者注意改善血糖控制，是有可能改善预后的。

这也突显出近年来糖尿病相关的专业协会临床指南的正确性，它们要求把普通糖尿病患者的血糖控制在156 mg/dl 以下，但是如果出现低血糖（<70 mg/dl）的话, 则建议患者把控糖目标放宽到183 mg/dl以下，以减少低血糖的发生。在新冠疫情面前，糖尿病患者更要保持乐观的精神状态，良好的作息时间，适当的饮食和身体活动，把血糖控制在适当的范围内。

主要参考资料

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