抗癌新希望！本來只是想戒酒，卻一不小心把癌症也治好了？

　　2017-12-14 11:27藥物

　　作者：雲銷雨霽

　　編輯：明天

　　今天我們講一個化合物逆襲的故事。

　　1881年，一個不太有名的化學家Grodzki在柏林研究硫脲化合物。他做了一個實驗，得到了一種味道有點像大蒜的化合物——雙硫侖。由於含有硫元素的有機化合物大多不太好聞，Grodzki也沒有發現雙硫侖有什麼其他特殊的性質，於是就寫了一篇小文章，在德國化學家學會期刊上發表了自己的新發現[1]。當時的德國，有機化學領域群星燦爛，各種新奇化合物層出不窮，也就沒有人去多關注這樣一個看似平淡無奇的化合物。

　　

　　雙硫侖化學式。圖片來源：Wikipedia

　　但是雙硫侖可以有效地加快橡膠的硫化過程，於是，讓Grodzki沒想到的是，二十幾年後，隨著橡膠工業飛速發展，雙硫侖得到了廣泛的應用。而橡膠工業從此也有了一個謎一樣的巧合——橡膠工業的工人都不能沾酒，稍一接觸酒精就會滿面通紅，心跳加速，甚至會神志模糊。

　　1937年，一個名叫E. E. Williams的駐廠醫生指出，可能就是橡膠廠里大量使用的雙硫侖引起了這些癥狀。Williams醫生認為，雙硫侖或許可以用來幫人戒酒 [2]。然而很遺憾的是，Williams醫生也沒有太大名氣，他的文章也沒有引起太多關注。

　　但這都沒有阻止雙硫侖的逆襲。在Williams醫生的研究之後幾年，哥本哈根大學的Erik Jacobsen在研究雙硫侖時，再一次發現了雙硫侖與酒精對人體的影響。他發現，雙硫侖抑制了在酒精代謝過程中極為重要的乙醛脫氫酶，導致酒精代謝產生的乙醛在人體內大量積累，於是出現類似酒精中毒的反應。在Jacobsen的努力下，雙硫侖被開發成了一款戒酒藥物，取名「安塔布司」，取「戒除濫用（酒精）」之意。

　　

　　1950年代時的Erik Jacobsen（右）與他當時的合作者Hald（左）。圖片來源： quitalcohol.com

　　六十多年後，戒酒藥雙硫侖再一次逆襲——多個研究發現，雙硫侖竟然有抗癌作用！可以殺滅乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞[4-6]。而長達60多年的「戒酒藥歷史」，證明雙硫侖十分安全，它的副作用相比大多數腫瘤的化療藥物來說小得多了。

　　但是，雙硫侖為什麼能夠抗癌呢？

　　最早的一些文獻認為，可能由於雙硫侖抑制了細胞里的「垃圾回收站」——「蛋白酶體」 [7]。當細胞需要清理掉某些蛋白質時，會用一種稱為泛素的分子給這些廢棄的蛋白質先做個標記，然後，蛋白酶體會接收這些有泛素標記的蛋白質，把它們分解成為小片段回收利用。蛋白酶體對於腫瘤細胞至關重要，它一方面可以降解細胞合成的蛋白質「殘次品」，另一方面也會降解一系列被稱為「抑癌基因」的蛋白產物（例如如p53，Rb等等），從而促進癌細胞的無限增殖。正因為此，蛋白酶體抑製劑，比如硼替佐米，已經被開發為化療藥物。

　　

　　蛋白酶體會接收被「泛素」標記的蛋白質，並把它們降解。如果抑制蛋白酶體的活性，那麼腫瘤細胞就會難以生存。圖片來源：參考文獻[3] | 翻譯：雲銷雨霽

　　然而最新的研究發現，雙硫侖還有更多驚喜。最近，來自捷克的Zdenek Skrott等人在《自然》（Nature）雜誌上發表了他們新的發現——雙硫侖並沒有直接抑制蛋白酶體，而是使用了一種全新的抗癌機制 [8]。

　　研究人員首先分析了雙硫侖在體內抗癌的有效成分。很多藥物在體內都會經過代謝，轉化為一系列代謝產物，因此真正有活性的抗癌成分，不一定是藥物本身。雙硫侖在體內會被分解成為一種名叫DTC的化合物，而DTC可以牢牢地結合銅離子，形成一個絡合物。研究人員發現，在小鼠的腫瘤內部，DTC-銅絡合物（CuET）的含量顯著高於其他正常組織，所以他們推測，CuET很可能與抗癌相關。進一步的實驗發現，給小白鼠直接服用CuET就可以起到治療癌症的作用，說明CuET應該就是雙硫侖在體內代謝后，能夠有效抗癌的活性產物。

　　

　　雙硫侖的代謝產物。左邊分別是DTC，雙硫侖（DSF）和銅絡合物（CuET）的化學分子式。右圖展示的是，在給小鼠服用雙硫侖（黑色點），或者雙硫侖+葡萄糖酸銅時（紅色點），腫瘤組織里CuET含量顯著高於肝臟、腦和血清。圖片來源：參考文獻[8]

　　然而繼續深入的實驗又發現，在腫瘤細胞中，雙硫侖的代謝產物CuET並沒有影響蛋白酶體的活性，但是被泛素標記的蛋白卻出現了異常積累。研究人員決定跟蹤這些被泛素標記了的蛋白的動向。在細胞生物學中，常用一種被稱為「熒光漂白后恢復」（FRAP）的方法來跟蹤熒光分子的運動。在這個方法中，首先用一束強激光照射細胞的一個小區域，「漂白」這個區域中的熒光蛋白，讓這些蛋白不再有熒光。「漂白」之後，當細胞中其他區域的熒光蛋白再次擴散進入被漂白的區域時，被漂白區域的熒光就會逐漸恢復。熒光恢復所需的時間，就反映了熒光分子的擴散速率——恢復越快，擴散運動越快。蛋白的擴散運動，會受到與它結合的組分的影響，當擴散速率出現異常時，往往說明蛋白之間的相互作用受到了影響。

　　實驗人員使用綠色熒光蛋白標記了泛素，這樣所有被泛素標記的蛋白都會有綠色熒光。在隨後的熒光漂白與恢復中，用CuET處理過的細胞，熒光恢復需要格外長的時間，說明CuET抑制了泛素標記的蛋白運動。一個蛋白被泛素標記后，只是相當於是被打上了「報廢處理」的標籤，如果說蛋白酶體是細胞的「垃圾回收站」，那麼還需要有一系列「蛋白**收集車」把這些需要處理的蛋白送進蛋白酶體，然後才能開始降解回收的工作。

　　細胞裡面的「垃圾收集車」有很多種，p97複合體（p97-NPL4-UFD1）就是十分重要的一種 。研究人員使用這個複合體的抑製劑NMS873處理細胞，發現了與用CuET處理細胞時相似的現象——熒光恢復也變慢了。所以推測，CuET就是影響了這些「垃圾收集車」的工作，導致那些被泛素標記出的蛋白只能原地等候，於是擴散運動減緩了，漂白后的熒光恢復也就需要更長的時間了。

　　

　　熒光漂白與恢復實驗。細胞內泛素化蛋白都有熒游標記。當圖中藍色小方框內的熒光被漂白后，對照組（DMSO）或者用蛋白酶體抑製劑（BTZ）處理的細胞，方框內的熒光會快速恢復，但是用 CuET或是p97 複合體抑製劑（NMS873）處理過的細胞，熒光需要很久才能恢復，細胞上一直有一個黑色的方框。右側的圖顯示是方框內熒光強度隨時間的變化。圖片來源：參考文獻[8]

　　無論是抑制蛋白酶體這個「蛋白**回收站」的工作，還是抑制p97複合體這個「垃圾收集車」，最終都會影響泛素標記蛋白的降解。這些被標記的蛋白中，很大一部分是細胞生產的蛋白質「殘次品」，如果這些「殘次品」積累起來，會嚴重影響細胞的生理活動，激發細胞的「應激反應」(stress response)，最終影響細胞的生存。對於腫瘤細胞來說，因為細胞代謝格外旺盛，所以也會產生比普通細胞更多的蛋白質「殘次品」，CuET抑制了這些蛋白質「廢棄物」的處理，導致大量「垃圾」堆積在腫瘤組織內，影響腫瘤細胞的正常生理活動，最終「活活被垃圾憋死」。而CuET在腫瘤組織內富集的特點，又使得腫瘤細胞受到了額外傷害。這就是戒酒藥雙硫侖能夠比較有選擇性地殺滅腫瘤細胞的原因。

　　就這樣，在這一百多年的時間裡，雙硫侖從一個默默無聞的化合物，到稱霸橡膠行業的橡膠處理劑，再到戒酒藥，最後成為抗癌新星，強勢逆襲。誰能想到，最開始它可能只是一個小實驗室的「灌水之作」呢？