憾失諾獎的外籍院士庄小威：像看電影一樣看細胞

　　2017-06-29 22:05:55　來源: 澎湃新聞網(上海)

　　澎湃新聞記者 虞涵棋

　　6月29日，「墨子沙龍」科普講座迎來了一位重磅嘉賓——庄小威。

　　她是美國國家科學院院士、中國科學院最年輕外籍院士、哈佛大學物理與化學雙料教授，現年45歲。2003年，庄小威拿下「麥克·阿瑟天才獎」，成為第一位獲此榮譽的華人女科學家。

　　「墨子號」量子通信衛星「天團」成員、中國科學技術大學物理系教授陳宇翱在介紹她時，語氣也略帶激動。中科大少年班出身的陳宇翱，自然聽說過許多傳奇的師兄師姐，但當年這位四大力學拿滿分的天才少女，依然是最響亮的一個名字。

　　目前，庄小威在哈佛的實驗室致力於開發以單分子成像、超高解析度成像等光學成像技術，並將這些技術應用於生命科學研究。

　　

　　庄小威

　　「光憑看，你就能知道很多。」這句話出自美國棒球運動員Yogi Berra，庄小威經常以此來鼓勵她的學生們。她提出的STORM（隨機光學重構顯微技術），是單分子熒光成像方面的革命性技術，曾在2014年與諾貝爾獎失之交臂。

　　分不清DNA和RNA的物理學博士

　　剪著利落劉海、身穿湖藍襯衫的庄小威在演講時首先聲明道，由於她是在美國才開始進入生物領域，許多生物學名詞她只知道英文的說法，而PPT中的中文由學生翻譯而成。甚至，在現場提問環節，有一名提問者提到了「鹼基對」這個生物學上的基本辭彙，庄小威表示不解，要求翻譯成英文。

　　事實上，這位加州大學伯克利分校的物理學博士，在加入美國前能源部部長朱棣文的實驗室之前，甚至不知道DNA和RNA的區別是什麼。早年，庄小威只喜歡物理學，對「混亂」的生物學並不是很感興趣。這可能是因為，細胞中大量分子混在一起，很難看清它們之間是如何相互作用的。

　　在朱棣文的影響下轉向生物學領域，對於庄小威來說是一個非常偶然的決定。而她的工作重點，正是利用此前的光學研究背景，看清生物學中這些「混亂」的部分。

　　「風暴」突破衍射極限，與諾獎擦肩而過

　　看清這些「混亂」的分子們之所以很難，主要是因為光學解析度尺度的問題。早在19世紀末。德國物理學家恩斯特?阿貝（Ernst Abbe）就指出光學顯微鏡存在衍射極限，解析度最高只能達到200納米左右。這個程度雖然能觀察細胞，但細胞中的分子大小隻有幾個納米，尺度差了兩個數量級。

　　庄小威形象地描述道，如果把整個人體放大到地球的尺寸，那麼一個細胞大約是上海人民廣場的大小，而細胞中的分子只有廣場上一個遊客的頭部那麼大。

　　在衍射限制下，這些擠在一起的分子看上去就是模模糊糊的一團，誰也分不清誰。那麼，該如何突破這個限制，看清單個分子，觀察它們是如何互動的呢？

　　庄小威創造性地用在時間上錯開的方法，區分空間上重疊的分子。如果只有一個熒光分子，圖像雖然很模糊，但能知道它的中心點。問題就在於成千上萬的分子們重疊在一起。庄小威使用光控開關探針來控制其中一小部分分子發光，其餘關閉；接著由打開另一部分熒光分子，其餘關閉。通過控制擠在一團的分子們輪流發光，再將所有的圖像組合在一起分析，就能更好地了解分子們的分佈位置。

　　

　　傳統成像與STORM效果對比

　　庄小威說道：「我們想給這個方法起一個有力的名字，STORM在英文中的意思是『風暴』，很響亮。」

　　幾乎在同一時期，國際上也有其他的團隊做出了類似的成果。2006年8月9日庄小威的STORM發表在《自然－方法》上。一天之後，美國科學家埃里克·貝齊格（Eric Betzig）基於相似原理的PALM發表在《科學》上。

　　2014年，諾貝爾化學獎頒給了三位在超高解析度熒光顯微成像技術上做出貢獻的科學家，除了貝齊格之外，還有美國科學家威廉姆·莫爾納爾和德國科學家斯特凡·赫爾。

      一時間，質疑聲起。微信公眾號「賽先生」就率先發文表示，結果「使很多人感到驚訝」，因為貝齊格的工作「不僅與華人教授庄小威的工作在物理原理完全一樣，而且他們研究論文發表的時間也一樣，令人不解為何出現厚此薄彼。」甚至有學者直指種族主義和性別歧視方面的原因。

　　此後，諾貝爾化學獎評選委員會委員曼斯·埃倫貝格回應稱，貝齊格早在1995年就發表了相關論文，而PALM論文的投稿時間比STORM論文早了將近4個月。

　    希望像看電影一樣看細胞

　　STORM實現了二維上的超高解析度，那麼三維上該如何實現呢？庄小威升級了STORM。如果說二維得到的是x軸和y軸上的坐標，那麼三維所欠缺的就是一個z軸的坐標。如何在平面上獲得z軸的坐標呢？

　　庄小威使用了一個柱面透鏡，這樣分子在顯微鏡下投射出的就不是一個圓形，而是橢圓形。而這個橢圓形的形狀就和分子在z軸上的位置相關。目前，庄小威的方法實現了x軸和y軸上20納米的解析度，z軸上的解析度為50納米。

　　而在時間解析度上，庄小威的方法能達到1秒的尺度。庄小威在演講時兩次播放了一段細胞中分子活動的動畫：整齊、精美、清晰，這是我們在許多教科書上見到的描述，它們雖然是基於現有知識的假想，但本質上還是一種假象。

　　庄小威希望，有一天技術能夠讓人們像看電影一樣真實地觀看細胞里到底發生了什麼，觀看那些分子是如何活動，分子之間又是如何合作，構成人類的生命。

　　「所有事物，不論有機還是無機，不論有形還是形而上，不論屬於人還是超出人的範疇，所有頭腦、心靈和靈魂的具現，都遵循一個普適的法則：生命有其表現，形式源於功能」。庄小威引用了美國建築師路易斯·沙利文的一段話。

　　對女兒有求必應，唯獨此物不肯給

　　庄小威進一步說明，超高分辨成像不僅是更清晰地觀看原來就知道的東西，還會幫助發現新的事物。她舉了一個神經元中的例子。

　　此前，許多學者好奇神經元中的肌動蛋白結構。庄小威成功地呈現了肌動蛋白的圖像：「圖像很漂亮，但就和理論描述的一樣，是一個驗證性的成果。」

　　真正令人意外的收穫，是庄小威通過圖像發現肌動蛋白和其他一些蛋白，參與構架了周期性的細胞骨架結構，而這些周期性結構普遍存在於神經類細胞中。庄小威猜測，這種結構在控制神經元軸突大小、維持其不斷裂方面扮演了重要角色，也可能參與了電信號傳遞等細胞動態。

　　

　　周期性細胞骨架結構

　　有意思的是，庄小威在現場拿出了一個粉紅色的可伸縮管，來演示周期性的細胞骨架結構。這是她從女兒那裡「偷」來的玩具。三年來，她都在報告中使用了這個道具。而庄小威的女兒在三年前意外「丟失」這個玩具后，曾在媽媽的包中翻了出來，並想要索回。庄小威說道：「我對女兒有求必應，只有這個沒有給她。因為我實在不知道去哪裡再買一個一樣的。我只能買了許多別的玩具來補償她。」