「焦」頭爛額：焦慮對大腦的多重損害

　　病理性焦慮/慢性應激可升高神經精神疾病的發病風險，包括抑鬱及痴獃。

　　慢性應激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結構受損，從而損害情緒調節功能。

　　藥理學/非藥理學干預可逆轉PFC及海馬神經元的損傷。

　　研究已證實，病理性焦慮及長期應激可導致海馬及前額葉皮層的結構退化及功能受損，從而升高其他精神障礙的發生風險（如抑鬱及痴獃）。

　　焦慮是一種不安、緊張、對不確定事件擔憂的感覺，主觀體驗常伴隨生理徵兆如出汗、顫抖、頭暈及心跳加速。偶爾及短暫的焦慮是生活中必需的部分，但頻繁或持續存在時可發展為病理性疾病，干擾工作、學習、人際活動。

　　焦慮、恐懼、應激三者存在一定相似性，相互關聯存在，且具有共同的神經內分泌結構基礎。

　　▲ 焦慮更強調對尚未發生、甚至不一定發生的事件的感覺，往往是消極的；

　　▲ 恐懼一般是對已確認存在的威脅的反應，對於生存至關重要。但恐懼也可表現為病理性，如恐怖症。

　　▲ 而應激的概念為對某一具體刺激或需求的適應性反應，相比情緒變化更強調生理狀態變化。雖然應激本身為適應性反應，但慢性應激屬於病理狀態——可對免疫、代謝及心血管系統造成巨大損傷。

　　慢性應激（Chronic stress）可增加嚴重精神障礙如抑鬱症的發生風險，近期又被發現與痴獃的發生存在關聯。動物及人類試驗中均觀察到，應激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結構受損，從而導致情緒調節及認知功能受損。可見，病理性焦慮/應激可對大腦造成損傷，但這一損傷是可逆的，可通過藥物及非藥物治療逆轉。

　　1.恐懼及焦慮的神經學基礎

　　察覺到環境中的威脅信號，產生自主神經興奮，併產生恐懼及焦慮等情緒——這一過程是通過腹側神經系統介導的。該系統包括杏仁核、島葉、腹側紋狀體、下丘腦、導水管周圍灰質、腹側前扣帶皮層（ACC）及前額葉皮層（PFC），特別是腹內側PFC（mPFC）及眶額皮層。杏仁核是此環路中的核心，對恐懼的形成及表達起至關重要的作用，同時也是情緒學習的重要結構。恐懼及焦慮的神經過程簡要來說，就是杏仁核檢測到威脅併產生恐懼焦慮情緒，而內側前額葉皮層及海馬抑制杏仁核活動，在杏仁核與mPFC及海馬的動態平衡下，即實現了情緒的調節。

　　2.焦慮障礙的功能性神經解剖學

　　焦慮障礙的特點是無法調節面對威脅時的情緒。可能的原因為杏仁核及其他邊緣/皮層下區域的閾值下降、過度激活、傳導功能異常。即焦慮障礙患者在面對威脅時，杏仁核過度活躍，而PFC及海馬活動減退。

　　焦慮症患者對環境中負面信息及威脅更加敏感，這種對於威脅的過度敏感，就是杏仁核作過度激活的結果，可見於驚恐障礙、社交焦慮障礙（SAD）、單純恐怖症、廣泛性焦慮障礙（GAD）、創傷后應激障礙（PTSD）中。也有證據表明上述患者中存在情緒學習能力受損、mPFC活動減退、杏仁核與mPFC的關聯減弱，表明PFC對杏仁核及中樞神經其他腦區的調節作用減弱。GAD、驚恐障礙、PTSD及社交恐懼障礙患者由於區分威脅與安全的能力受損，可對中性或良性刺激進行恐懼的泛化。

　　PTSD患者的海馬體積縮小、功能減退，使患者難以區分威脅，所以出現不斷重複體驗到之前已消退的恐懼，這種「恐懼重現」是焦慮障礙的發病機制之一。

　　3.應激反應的神經學基礎

　　急性應激狀態下，兒茶酚胺經由交感-腎上腺髓質系統釋放至外周，同時應激激素皮質醇通過中樞下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸釋放增加。下丘腦刺激腎上腺髓質釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，導致自主神經變化，如心率增加、血壓升高、呼吸加快、皮膚電導增強，共同構成了「戰鬥/逃跑反應」。糖皮質激素進而在應激反應的反饋抑制中起到重要作用，負責在應激源撤退後解除應激反應。上述過程在各器官的共同作用下，實現各生理因素的動態平衡，使個體能夠在環境改變中良好適應，被稱為應變穩態（allostasis）。

　　急性應激狀態時，杏仁核作用可引起PFC中多巴胺、去甲腎上腺素水平增高，進而激活藍斑去甲腎上腺素能神經元。動物實驗中，使用多巴胺或腎上腺素激動劑引起PFC功能激活，使PFC中兒茶酚胺釋放增加，可造成以工作記憶為主的功能受損。由於糖皮質激素抑制了神經膠質轉運蛋白，及對含有糖皮質激素受體的下丘腦及附近腦區（包括PFC、杏仁核及海馬）的作用，造成兒茶酚胺水平進一步升高。之後糖皮質激素敏感的海馬神經元對HPA軸進行負反饋調節，達到應激反應的終止。因此，海馬及mPFC與杏仁核共同對情緒進行調節，並在糖皮質激素介導的反饋機制下實現對應激反應的調節。

　　

　　4.病理性焦慮及慢性應激對大腦的影響

　　頻繁、慢性的應激暴露可導致神經內分泌系統受損，並隨時間推移累及其他相關生理系統，如免疫、代謝及心血管系統功能，升高疾病的發生風險，包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征及神經精神障礙。

　　最近報道稱中年經歷過明顯心理壓力的婦女，20年後罹患阿爾茨海默病的風險升高；焦慮癥狀可使老年人罹患阿爾茨海默病的風險升高至2.5倍。在動物模型中發現，應激水平的糖皮質激素能夠引起澱粉樣蛋白生成及tau蛋白積累。

　　儘管之前的研究並未發現焦慮與阿爾茨海默病的關聯，但近期神經影像學數據顯示，遺忘型輕度認知損傷（aMCI，一種阿爾茨海默病前驅癥狀）老年人焦慮嚴重時，發展為阿爾茨海默病的風險升高，焦慮的風險比為1.33，輕度、中度、重度焦慮可分別引起阿爾茨海默病風險升高33%、78%、135%。同時，aMCI老年人焦慮嚴重度與內嗅皮質和內側顳葉的萎縮程度正相關。

　　5.海馬損傷

　　研究發現，無論對於人類或動物，HPA軸慢性長期興奮及繼發的糖皮質激素分泌增加可對海馬結構造成損傷，可導致海馬萎縮、海馬神經元形成減少。嚙齒類動物實驗中發現，海馬神經元發生減少可導致認知障礙、抑鬱癥狀、焦慮樣行為，類似結果也在人類研究中被觀察到，精神障礙（包括抑鬱症及PTSD）患者中發現存在海馬萎縮及HPA失調。海馬神經元功能異常的轉基因小鼠，可表現出聯想學習受損，出現恐懼與焦慮的泛化。

　　海馬神經元可增強個體在危險情況下對未知事件的預測及判斷能力，從而減輕焦慮與恐懼感，這就解釋了為何在老年痴呆症個體中，會同時存在認知功能障礙及焦慮、抑鬱等情緒障礙。有觀點稱海馬神經元的再生修復可作為抗抑鬱作用靶點之一。慢性氟西汀暴露可引起海馬組織內髓鞘相關基因的表達增強，而該表達水平在小鼠試驗中被證實與焦慮樣行為呈負相關。

　　6.前額葉皮層損傷

　　嚙齒類動物實驗中，發現慢性應激可引起小鼠部分PFC的結構及功能退化，即部分PFC錐體細胞樹突棘受損，導致工作記憶受損。其他動物實驗也得到了一致結果。慢性應激下PFC樹突棘減少的同時，杏仁核神經元樹突棘增加，進一步加劇了杏仁核與PFC功能的失衡。

　　在人類研究中發現，暴露於負性事件與PFC灰質體積縮小有關。慢性應激也與PFC連接功能降低及對杏仁核的調節功能下降相關。3年隨訪試驗中發現，已緩解的抑鬱症患者相比於未緩解的患者，海馬、前扣帶回、背內側及背外側前額葉皮層的體積縮小均較少。研究及文獻已表明，應激引起的PFC受損可導致精神障礙，包括抑鬱症及PTSD，但是否在痴獃中也存在相同機制尚不明了，需進一步研究發現。