鈣離子通道（Calcium Channel）與心臟病

鈣離子通道（Calcium Channel）

我們都知道鈣、鉀、鈉離子對於維持個體內環境的重要性，離子通道一直是個有趣而複雜的話題。它們就像為某種物質專屬定製的「門」或 VIP 通道，不僅分類繁多，還有著嚴密的「門控」機制。

每個細胞都像一個電池，正常狀態下，內部和外部存在「外正內負」的電位差（靜息電位），離子通道是細胞膜上的蛋白，介導特定離子通過細胞膜。內向陽離子電流使細胞去極化形成動作電位，而外向電流使細胞超極化。膜電位變化是細胞傳遞信號的重要方式。

鈣離子通道，簡稱鈣通道，是細胞內對鈣離子顯示選擇性滲透性的離子通道。它有時與電壓依賴性鈣通道同義，儘管也有配體門控鈣通道。雖然細胞外 Na+ 濃度高出 70 倍，但電壓門控鈣（CaV）通道可催化 Ca2+ 快速、高選擇性地流入細胞。Ca2+ 是一種普遍存在的細胞內信使，而鈣通道也是離子通道的一「巨頭」。鈣通道是一種負責調節細胞內鈣離子濃度的跨膜蛋白。鈣通道存在於哺乳動物體內的大多數細胞中，在細胞生理過程中發揮著許多作用，包括控制遞質和激素的釋放，肌肉（心臟、平滑肌和骨骼）的收縮，受鈣離子/鈣調蛋白複合物依賴性蛋白激酶的控制。

鈣離子通道分類

鈣通道主要是電壓門控鈣通道（VGCCs，Voltage-gated calcium channels)），但也存在其他的鈣通道類型，如配體門控鈣通道（LGICs）。電壓門控鈣通道有五個具有不同電生理和藥理特性亞型：L、T、N、P/Q 和 R 型。

高電壓激活的鈣通道是由成孔的 CaVα1 和四個輔助亞基（CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ）組成的複合體，CaVα1 有 4 個同源結構域（I-IV），每個結構域都是由 6 個跨膜的 α 螺旋（S1-S6）組成。CaVα1 亞基由 CACNA1x 基因家族編碼，分為 CaV1.1-1.4（L-type），CaV2.1-2.3（P/Q-, N-和 R-type）和 CaV3.1-3.3（T-type）。

鈣通道的分佈因組織而異，各司其職，在這些不同類型的細胞中，去極化的細胞膜上 Ca2+ 通道活化，介導鈣離子內流，調節許多鈣相關的生理過程，例如肌肉收縮、神經遞質釋放、細胞分化和基因轉錄。如 CaV1.1 主要分佈在骨骼肌中，並在肌肉收縮中起作用。

鈣離子通道有兩種物質（藥物）可以調控：鈣通道阻滯劑、鈣通道激動劑。

1，鈣通道阻滯劑

鈣拮抗劑（Calcium Antagonists，calcium channel antagonist），也叫鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers，CCB），鈣離子通道阻斷劑，主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，阻斷鈣離子經過細胞膜上的鈣離子通道進入細胞，抑制細胞外鈣離子內流，使細胞內鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。

鈣通道阻滯劑，包括二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在臨床上主要用於治療高血壓，其不良反應有體位性低血壓，頭痛，顏面潮紅，多尿等。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在臨床上主要用於心律失常、冠心病心絞痛，這類藥物的主要不良反應有，心動過緩或傳導阻滯、抑制心肌收縮力。臨床常用的有硝苯吡啶、異搏定、硫氮唑酮等。

鈣離子通道阻滯劑可以用來預防血管收縮，來降低血壓，也可以降低心臟的收縮性，從而降低心率。鈣離子通道阻滯劑廣泛應用於治療高血壓，對老年患者尤其有效。也用於調節心率、預防腦血管痙攣、減輕心絞痛引起的疼痛。

以 L 型鈣通道（LTCCs，L-type calcium channels）為例。L 型鈣通道阻滯劑主要分為三類：苯基烷基胺（如維拉帕米)，苯噻氮卓（地爾硫卓）和 1,4-二氫吡啶 （DHP，如硝苯地平、氨氯地平、樂卡地平）。DHP 類 L 型通道阻滯劑已被廣泛用於治療高血壓和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine（氨氯地平）。大多數基於 DHP 的阻滯劑都結合到非激活狀態的鈣通道，使其穩定，阻止 Ca2+ 內流，降低胞內 Ca2+ 濃度。從機理來講，主要阻斷心肌和血管平滑肌細胞 （SMCs）上的 L-型鈣通道。CCB 通過阻止鈣離子進入血管平滑肌，導致肌肉鬆弛和血管舒張，並導致血管阻力降低，從而降低動脈血壓。

2，鈣通道激動劑

鈣通道激動劑（Calcium channel agonist）是一類作用於鈣庫相關結合點、刺激鈣離子內流的藥物。鈣庫，是細胞內一些具有Ca2+儲存能力的細胞器（如內質網，endoplasmic reticulum），其Ca2+含量很高，有很強的Ca2+攝入及誘導Ca2+釋放的能力。

鈣通道阻滯劑/拮抗劑會抑制鈣離子內流，相反，鈣離子通道激動劑則能導致  Ca2+ 內流。例如，研究表明，同屬於1,4-二氫吡啶（DHP）衍生物的 BAY K8644 是一種鈣通道激動劑，通過 L 型鈣通道增加鈣離子內流。同時，在動物的肌肉與神經細胞中，細胞質中的 Ca2+ 也可能是通過 Ryanodine 受體從肌漿網/內質網中釋放（細胞內鈣釋放）。Ryanodine受體（RyR）是存在於內質網/肌漿網上（ER/SR）的一種鈣釋放通道。它能迅速地將Ca2+從ER/SR中釋放出來，從而發揮一系列的生理功能。Ryanodine受體對保持胞內鈣的平衡也起著重要作用。

鈣離子通道激動劑與螺旋波和時空混沌

心臟是一種複雜多細胞器官，由心肌細胞和非心肌細胞組成。非心肌細胞包括心肌成纖維細胞、平滑肌細胞、常駐幹細胞、免疫細胞等，其中成纖維細胞是數量最多的非心肌細胞。正常成人心臟中，心肌細胞、成纖維細胞體積分別占心臟約75%和約25%，而它們的數量分別占心臟細胞總數的30%—40%和50%以上。例如心肌局部缺血、心臟肥厚、心衰等老化和病理狀態，還會導致成纖維細胞增殖和心臟纖維化。

螺旋波（Spiral waves）廣泛存在物理、化學和生物系統。例如在癲癇發作時，人們在大腦皮層中觀察到的螺旋波，在心肌組織中也觀察到螺旋波，而且還發現一些心律失常與心臟中出現螺旋波和螺旋波破碎成時空混沌有關。螺旋波破碎成時空混沌（space-time chaos），將導致心臟的纖維性顫動，危及生命。

心臟出現電螺旋波和時空混沌，會導致心律失常，心肌細胞與成纖維細胞電耦合（M-F耦合），導致心肌組織結構改變，也會引起心律失常。鈣離子通道激動劑，可以用來提高慢速內行鈣離子流的最大電導率，達到抑制螺旋波和時空混沌的目的。