美國病毒學家劉善慮:XBB.1.5免疫逃逸增強 ...

京港台:2023-1-19 19:06| 來源:澎湃新聞 | 評論( 4 )  | 我來說幾句

美國病毒學家劉善慮:XBB.1.5免疫逃逸增強 ...

來源:倍可親(backchina.com)

  「希望在2023年內能看到WHO宣布結束新冠『全球大流行』。不過,疫情結束不代表科學研究停止,HIV病毒研究了40多年,連疫苗都沒有影子,很多機制還沒搞清楚,對於冠狀病毒的很多研究現在也只是開端。」

  新冠病毒侵入人體細胞的主要方式是膜融合,但也會促使細胞和周圍的同類細胞融合,形成合胞體,導致組織內的細胞損傷和死亡。

  「奧密克戎亞型最早出現時,我們發現病毒膜融合能力極其弱,都吃驚得不得了。」美國俄亥俄州立大學華裔病毒學家、美國微生物科學院院士劉善慮告訴澎湃科技記者,後來的真實世界病例研究佐證了這一發現:奧密克戎致病力大大減弱,也從原來主要感染肺變為主要感染上呼吸道。

  然而,劉善慮團隊最新的研究發現,經過一年時間進化,奧密克戎變異株的膜融合能力自BA.2以來不斷增強,BQ.1.1尤其明顯,到了XBB.1.5還有所增強,這與恢復增強的刺突蛋白(Spike Protein,即S蛋白)加工有關,經過人體Furin蛋白酶切割加工的刺突蛋白可以更高效地入侵人體細胞,另一個因素是關鍵氨基酸突變引起刺突蛋白構象不再像原始奧密克戎株那麼牢固,「不過整體上它能形成合胞體的能力比原始株D614G還是差一些。」

  劉善慮解釋,「當然這只是體外的細胞水平實驗結果,提示病毒感染細胞的能力(即傳染性)逐漸增強,更重要的是應該相信流行病學大數據。目前在人群中還沒有看到致病性增強,XBB.1.5和BQ.1.1毒株感染在住院和死亡率上都沒有明顯變化。」

  劉善慮團隊還研究了三種最新奧密克戎變異株XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗體逃逸水平,它們幾乎都完全逃逸了三劑mRNA疫苗刺激誘發的中和抗體,但補打二價疫苗加強針產生的中和抗體還能起到一定的中和作用;此外,最近佔優勢的BQ.1.1變異株比XBB.1.5具有更強的中和抗性,「所以民眾不必過於擔憂。」劉善慮說。相關論文於1月18日公佈於預印本平台bioRxiv。

  1月18日,澎湃科技記者專訪劉善慮教授,詳解新冠病毒在傳染性和致病性方面的進化方向和分子機制。

  「觸底反彈」的膜融合:奧密克戎從鼠回到人?

  「病毒的傳染性是由自身的特性和宿主因素共同決定的。」劉善慮介紹,病毒由刺突蛋白介導進入宿主細胞,後天免疫的抗體與病毒膜蛋白結合,可以有效抑制病毒進入; 但是當病毒突變后,就發生了免疫逃逸,「不斷變異本身就是RNA病毒的特性。」

  他指出,病毒進化的目的是更大限度地複製自己,傳播給更多宿主,而不是把宿主殺死,這樣導致自己也存活不了,因此傳染性和致病性往往是呈現相反的趨勢。

  「就像SARS(嚴重急性呼吸道綜合征)和MERS(中東呼吸綜合征)以及埃博拉都有相當高的致死率,相應的傳播時間也不會太久。這是病毒的共性,也是病毒學上的共識。」劉善慮認為,最近奧密克戎毒性減弱,可以認為是從pandemic(全球大流行病)到endemic(地方性流行病)的轉變。「病毒進化的整體趨勢是致病性越來越弱,雖然在某些階段也會增強。」

  當病毒跨種群傳播,從一個宿主跳到另一個新宿主時,致病性往往會增強,因為新宿主沒有任何針對新來病毒的任何免疫能力。劉善慮舉例說,比如「病毒倉庫」蝙蝠含有很多種病毒,它們對蝙蝠都不大致病,但經過中間宿主傳人或者直接傳人的時候,致病性就很強,新冠病毒在武漢剛開始暴發時的情形也正是如此。

  「新冠病毒在人群中傳了兩年後,到了奧密克戎致病性上變弱了。這種情形類似於引發普通感冒的另外幾種人類冠狀病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1),它們在經過多年的逐漸適應后,已經和人類共存,大多人都有抗體,使得我們現在做實驗找個真正陰性對照都非常困難,當然在致病性上也弱。」

  為何奧密克戎病毒對人體細胞的膜融合能力會呈現「觸底反彈」的怪象?劉善慮比較認可「新冠病毒傳給動物再傳回到人」的假說,證據之一是,美國明尼蘇達大學李放教授團隊發表在美國科學院院報上的研究表明,奧密克戎毒株與原始毒株比較,更能與小鼠的ACE2受體結合。目前不少病毒學家認為,新冠病毒可能在2020年中期某個時間傳給了鼠類,一年半后又傳回到人身上,「這相當於是新冠病毒的又一次reset(重啟),需要稍稍再次適應人類,所以在短時間又慢慢進化出這麼多亞株,當然也有外界的免疫壓力,以增加感染人細胞的能力, 更有利於病毒複製。」

  劉善慮提到,目前已經有30多種動物被報道可以染上新冠。過去幾年,歐美多國有暴發「水貂疫情」,還出現過新冠病毒在水貂體內變異並感染人,丹麥政府曾下令大規模撲殺水貂。俄亥俄州立大學也有研究發現,美國40%以上的鹿也被檢測出新冠陽性。為此,劉善慮和多位科學家曾建議中國加強對動物的新冠病毒監測。

  最近美國農業部也發布經費申請指南,促進研究系統普查動物中的新冠病毒感染情況,包括哪些動物可能對新冠病毒更易感。「艾滋病毒、埃博拉病毒的起源分別是猴子和蝙蝠,科學家都已經意識到,病毒學研究絕不能忽視動物,但關鍵是缺少經費支持。全球各國多年前就提出了『同一健康』(One Health)理念,人類健康和動物健康是共同體。」

  另一個需要保持警惕的問題是新冠病毒基因重組,這也可能導致病毒致病性增強。「病毒重組引起的diversity(多樣性)的變化要比單純突變的影響要大得多,有點類似於流感病毒里的抗原轉換(antigenic shift),而不是抗原漂移(antigenic drift)。」

  劉善慮實驗室去年曾在《新英格蘭醫學雜誌》發文報道Deltacron毒株,即德爾塔毒株和奧密克戎毒株之間的重組病毒,它們各自有很強的致病性和傳播性,「幸運的是那個重組位點不那麼重要,基本上繼承了原始奧密克戎毒株而不是德爾塔的特性,也沒有流行起來。」他同時認為,如果德爾塔毒株還在某些人群中存在,這些人又被感染了奧密克戎新毒株,也有可能發生重組,產生出新的重組病毒,但他希望這樣的低概率事件最好不要發生。

  目前在全球許多地區流行的XBB譜系,最初是奧密克戎亞型BA.2的兩個第二代變體BA.2和BA.2.75之間的重組體,「奧密克戎亞型之間的重組,引起更大致病性的可能性小;但新冠病毒萬一和致死率高達30%的MERS病毒重組,那情形就完全不同了。」劉善慮說。早在2021年初,不少科學家就呼籲要重視新冠病毒重組問題,各國都應持續監測和公開分享最新的流行毒株信息。

  「只要不發生大的病毒基因重組,產生全新的毒株,基本上我們已經看到新冠疫情結束的曙光了。」劉善慮表示,希望在2023年內能看到世界衛生組織(WHO)宣布結束新冠「全球大流行」(global pandemic)。不過,疫情結束不代表科學研究停止,「HIV病毒研究了40多年,連疫苗都沒有影子,很多機制還沒搞清楚,對於冠狀病毒的很多研究現在也只是開端。」

  非結構蛋白:病毒與宿主共同進化的「拉鋸戰」

  影響新冠病毒的傳染性和致病性的分子機制究竟如何?

  劉善慮介紹,新冠病毒刺突蛋白上的突變直接影響病毒的感染性和傳播能力,但對致病性作用不大。武漢疫情暴后,在2020年1月底出現了一個點突變D614G,使得與人ACE2受體結合能力大大增強,病毒感染性一下增加了十倍左右,至今所有的變異株中還都含有這個突變位點。

  重組病毒XBB.1.5是在含有F486S的XBB刺突蛋白的基礎上獲得了一個G252V突變,又在此基礎上多獲得了一個新突變S486P。劉善慮解釋,殘基F486代表著一個關鍵的進化熱點,在此前的奧密克戎亞變異體中曾反覆出現,包括F486V、F486I、F486S。根據其團隊模擬的病毒結構模型,F代表疏水結構,S突變增強了毒株的免疫逃逸性,而P突變有助於病毒與ACE2受體結合,使得XBB.1.5在保持了和XBB.1差不多的免疫逃逸性的基礎上,傳染性卻得到進一步增強。

  病毒的致病性指的是,病毒感染細胞組織后,機體如果無法有效清除病毒,病毒可能殺死細胞或者引起炎症反應。「刺突蛋白主要是把病毒引進門,而到了細胞里,病毒怎樣跨越宿主細胞內的各種先天免疫屏障,主要靠非結構蛋白來掃除障礙,幫助病毒複製。」劉善慮指出,病毒的致病性在很多時候由非結構蛋白決定,雖然有的非結構蛋白很小,但在調節宿主的先天免疫和炎症反應方面起到重要作用,比如調節干擾素誘導的細胞因子等。

  2023年1月11日,美國波士頓大學科研團隊在《自然》(Nature)雜誌上發表研究論文,發現非結構蛋白NSP6的突變,是奧密克戎致病性減弱的重要原因,而刺突蛋白對此影響很小。 NSP6蛋白的功能是促進感染細胞中某些膜囊泡的形成,充當病毒基因組擴增的「工廠」。新冠病毒感染會引發肺炎和急性呼吸窘迫綜合征,而NSP6還和炎症有關,可能在其中發揮了作用。

  另外包膜蛋白(E)是新冠病毒的最小結構蛋白,也被認為是重要的致病因子。2022年4月,中科院上海藥物研究所高召兵/夏冰清團隊聯合武漢病毒所團隊發現,E蛋白形成酸敏感的陽離子通道,可以殺傷敏感細胞,誘導炎症因子分泌。而該通道的一個高頻自發點突變T9I顯著降低其細胞殺傷和致炎效應,並顯著降低病毒的載量和釋放,可能是奧密克戎變異株致病力「溫和」的關鍵分子基礎。

  該團隊的一項最新研究,提出了該通道上5個高頻點突變的模型,用來預測新冠病毒致病力演化的方向。對此,劉善慮認為,光有體外細胞水平的模型還不夠,需要在人體正常的生理狀態下和動物實驗中得到驗證。

  「新冠病毒基因全長約30kb,編碼的結構和非結構蛋白在功能上很多都是在其他病毒里發現過的,這一點都不奇怪。」劉善慮談到,NSP6就像HIV(艾滋病毒)的毒力因子Nef,它也是非結構蛋白。而E蛋白能形成離子通道,這也和HIV的Vpu蛋白、HCV的p7蛋白功能非常相似。「這些小蛋白往往在最原始的病毒中是沒有的,都是病毒後來為了對付宿主的先天免疫屏障慢慢進化出現的。」

  劉善慮說,最簡單的逆轉錄病毒MLV(鼠白血病病毒)只有三個最基本的蛋白,沒有其他輔助蛋白,而HIV有6個輔助蛋白,還有3個調控蛋白,所以MLV對宿主的調節先天免疫能力就比HIV差了很多,儘管附屬蛋白glycoGag有時也起些作用。「病毒最基本的結構蛋白就像蓋房子所必需的磚塊,而非結構蛋白是額外的修飾,多數為了抑制宿主的先天免疫。從病毒方面說只要能成功地複製產生下一代就可以,而不是把宿主殺死。所以輔助蛋白不是病毒主動的選擇,而是不得已的進化辦法。」

  「病毒和宿主之間就像軍備競賽,總是想戰勝對方,宿主的蛋白也會相應進化,所以經過幾百年的長期進化過程,就像一場拉鋸戰。有的病毒因為適應性不強就被淘汰和消失掉了,只有那些在宿主體內具有高度適應性的病毒才會存活。」劉善慮說,新冠病毒有幾個有限的結構蛋白和眾多非結構蛋白,目前很多功能還不清楚。「我覺得未來從病毒學研究角度,要了解病毒和宿主的相互作用,這些蛋白都是相當重要的。」

  新冠病毒新型傳播機制,進一步逃避抗體中和

  2023年1月7日,中科院上海藥物所高召兵團隊與武漢病毒所、昆明動物所聯合研究團隊報道了一種新型病毒傳播模式,新冠病毒感染可產生一類新型胞外囊泡(EVs),這種囊泡可以裝載大量病毒顆粒,不僅保護病毒免受抗體的中和,而且介導病毒以非經典受體人ACE2依賴的模式侵入宿主細胞,產生新的感染。

  2021年11月,劉善慮團隊也在美國科學院院報上首次揭示了新冠病毒在結合人ACE2受體產生膜融合之外,還存在細胞之間的傳播(cell to cell transmission)。「這是新冠病毒更加隱蔽的一種複製自己的方式,當然也會影響病毒的致病性。 但目前研究僅限於體外細胞水平,究竟在人體組織內的作用以及在致病性上的作用還不清。」劉善慮說。

  「囊泡介導的傳播和細胞間傳播類似,病毒顆粒被保護起來,使得抗體接觸不到病毒,病毒就可以逃避一般的抗體中和。這是比較棘手的,需要細胞內抗體(intrabody)來抑制病毒。」劉善慮補充解釋,細胞間傳播也有很多不同模式,比如通過類似神經突觸的病毒突觸 (virological synapse)或者納米管(nanotubes),但是並非所有的細胞間傳播的病毒都不能被抗體抑制,「比如HIV的廣譜抗體就可以抑制,但HCV就不能被抑制。」

  「細胞間傳播是一個非常有趣的科學問題,在很多病毒中都可以發生,但體內研究比較困難。好消息是,現有抗病毒藥物如瑞德西韋(Remdesivir)對於抑制這類病毒細胞之間的傳播仍然有效。」劉善慮說。

  劉善慮也一直關注著廣譜抗體藥物的研發進展。由於奧密克戎迅速變異,使得被批准上市的所有抗體藥物幾乎均已失效。雖然有些廣譜抗體藥物已在細胞水平證明可以抑制病毒複製,但仍需在人體臨床實驗中進一步驗證,「而且只要藥物有效,就一定會產生耐藥性。雖然目前幾種抑制病毒複製的藥物效果不錯,但還需進一步發展,將來可能要採取聯合用藥的方式來對付耐藥性。」

  他還建議,對於使用免疫抑製劑的腫瘤病人或免疫缺陷的器官移植病人,可以重新考慮採取血漿治療。「2020年時,使用恢復期病人的血漿,抗體滴度較低,效果不好,所以很多被中止了,但現在打過疫苗加強針的普通人的血漿抗體滴度非常高,比單抗的效果好得多。」

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