諾獎風向標背後故事:這個獸醫發明"牛奶"讓2億人受益

　　2018年09月13日 10:12 新浪科技綜合

　　來源：科研圈

　　每年，在全球九十多個國家，有數百萬台手術使用丙泊酚進行麻醉。這樣一種重要的藥物，背後是一名獸醫十三年的堅持。

　　昨天，2018 年拉斯克獎臨床醫學研究獎被授予丙泊酚（Propofol，又叫異丙酚，麻醉科醫生常將這種藥物稱為「牛奶」）的發明者約翰·B·格倫（John B。 Glen），這是「諾獎風向標」拉斯克獎第二次頒發給獸醫學方面的專業人士。

　　

　　約翰·B·格倫 | 圖片來自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　從農場到實驗室

　　格倫出生蘇格蘭地區的一個農場上，從小與奶牛、綿羊等種種動物朝夕相處。他本來想當個農民，但是農場實在太小了，不足以謀生。於是他離家去讀大學，到 1968 年，他成了英國第一個獲得獸醫麻醉學學位的人。

　　畢業后，格倫在母校格拉斯哥大學教授獸醫麻醉學，對學生演示如何放倒貓、狗、馬等動物。他甚至接收過一隻鵜鶘，將一個塑料袋套在它頭上，在裡面灌進氟烷氣體進行麻醉，然後修補了它受傷的喙。

　　那時候，麻醉技術整體上還不太成熟，患者通常蘇醒緩慢，而且醒來后常常感到眩暈、噁心，嚴重的還可能會出現組織損傷。隨著關於麻醉藥物的葯代動力學和藥效學日趨成熟，許多實驗室也開始尋找更好的藥物。

　　英國帝國工業（Imperial Chemical Industries）就在組建這樣一個實驗室，格倫憑藉豐富的動物實驗經驗加入其中。

　　尋找新型麻醉劑

　　此前，麻醉藥物的研發麵臨著一個困境：為了作用於大腦，藥物必須具備一定的脂溶性；而脂溶性的物質通常很難跟水基溶劑混合，也就沒法進行靜脈注射。藉助當時剛剛誕生的乳化技術，科學家可以利用表面活性劑將脂溶性的物質混入水中，一些原本因為水溶性太差而被放棄的藥物又有了被利用的可能。

　　格倫的團隊就計劃重新對這類化合物進行測試，尋找新的麻醉藥物。實驗室里的化學家負責列出各種等待測試的成分，格倫和同事們先在小鼠身上做實驗，然後是兔子，接下來是貓，最後用豬或者猴子，就這樣測試了 5000 種化合物，直到發現了丙泊酚。

　　

　　丙泊酚 | 圖片來自 Wiki Commons

　　格倫注意到，丙泊酚起效很快，而且動物恢復得也很快。測試恢復情況的一個指標是定向能力，實驗人員在兩個物體之間架一根小木棒，如果小鼠能在上面停留 20 秒不掉下來，或者直接走過木棒，就通過了測試。如果用當時領先的麻醉藥物硫噴妥鈉（thiopentone），小鼠蘇醒一小時后才能通過測試，但是丙泊酚只需要三分鐘。

　　

　　實驗示意圖 | 圖片來自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　實驗看起來前景光明，但是接下來，他們還是要面對那個老問題：如何把一種脂溶性的藥物送到靜脈里？

　　丙泊酚的「生死時刻」

　　最初，研究團隊使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）作為溶劑，在一千多個患者身上開展了臨床試驗。當時已經有用蓖麻油作為溶劑製作麻醉藥物的先例，但是它的不良反應非常強烈，輕則引發疼痛，重則導致全身過敏。這種丙泊酚製劑也遇到了同樣的問題，它沒能通過測試。

　　接下來，實驗人員在動物身上測試了其他的溶劑，效果都不理想。與此同時，管理層也對他們施加壓力，希望藥物能儘快上市。

　　是繼續還是放棄？實驗室人員進行了投票表決，最終項目以五比四的微弱優勢活了下來。

　　格倫仍然清楚地記得那一天。在拉斯克基金會發布的視頻中，他用手比劃著說：

　　「我清楚地記得我坐在桌子邊的哪個位置。是啊……在 19B15 會議室，我坐在桌子的右側，主管坐在這邊。這個畫面會一直伴隨著我。」

　　兩個傳奇的相遇

　　格倫和同事們的堅持沒有白費。在藥物進行臨床測試的那段時間裡，乳化技術也日趨成熟，可以製作出更加穩定、均勻的混合物。格倫等人繼續用不同的油進行試驗，最後選中了英脫利匹特（Intralipid）。

　　英脫利匹特是瑞典科學家阿維德·懷特林德（Arvid Wretlind）發明的一種脂肪乳劑，至今是胃腸外營養支持的常用藥品。它由大豆油、卵磷脂和甘油混合而成，在這個案例中，大豆油能夠溶解丙泊酚，卵磷脂發揮乳化劑的作用，讓油滴分散到水基溶液中，而甘油負責調節滲透壓。

　　1983 年，研究團隊用新的配方展開了臨床試驗。三年後丙泊酚製劑終於在英國上市。如今，丙泊酚主要被用在短時全麻手術中，有時也用作重症監護病人的鎮靜劑。因為乳白色的外觀，麻醉科醫生常將它稱為「牛奶」。

　

　2016 年，世界衛生組織將異丙酚認定為「基本藥物」，當時已有超過 1.9 億人在手術麻醉時使用了它。

　　

　　格倫和同事們 | 圖片來自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　從研發到上市，格倫等了十三年。十三年聽起來很漫長，然而這在現代製藥行業其實是常態。而且，如果脂肪乳劑來得再晚一些，乳化技術走得再慢一些，格倫恐怕還得多等幾年。

　　如果那樣的話，他還會等嗎？格倫自稱「藥物獵手」，他說：

　　「你需要堅韌。尋找藥物會是一件很孤獨的事情，就像在一大片石頭地上開出第一道犁溝。你在工作的過程中可能會感到孤獨無望，但是如果你種下了足夠的種子，也許就能得到一片豐收。」