為什麼一直沒有男性避孕藥？

　　原創2016-08-12科研圈科研圈

　　前景似紅日，只是未問世。莫問有多久，靜候獨相守。

　　來源 mosaicscience.com

　　撰文 Andy Extance

　　翻譯 許偉凡

　　審校 張帥琰

　　倘若男性避孕藥在1976年問世，我就沒機會寫下這篇文章了。我的母親一直有服用避孕藥的習慣，那一年恰巧是她服藥的第12個年頭。據父親回憶，多年的服藥史影響了母親的健康狀況，她的私人醫生告誡她應該立刻停用避孕藥。可母親回答說，「那樣我會懷孕的。」 不久之後，母親果真懷孕了。雖然在停葯后他們選擇使用避孕套，但「人總是會衝動」。不過父親後來說，如果當時有男性避孕藥的話，他會毫不猶豫地吃下去。

　　為何當時沒有男性避孕藥呢？是因為科學家沒有興趣研究嗎？當然不是。

　　早在1957年，女性避孕藥的共同發明者 Gregory Pincus 首次在男性身上測試了相同的激素避孕策略，自此，科學家們開始探索各種激素及非激素的男性避孕方法。此外，雖然男性對避孕藥的排斥曾一度被看作一個巨大障礙，現在，很多男性都表示願意接受這一新選擇。

　　即便如此，我們仍未盼到男性避孕藥問世。尋找一種男性能普遍接受的避孕方法已經困擾了研究人員數十年，不過，他們堅信這一難題即將得到解決。但麻煩的是，製藥商對於投資避孕藥（尤其是男性避孕藥）總是遲疑不決。時至今日，整個避孕行業的發展算是舉步維艱。「誰能真正研發生產出男性避孕藥？」成了一個價值百萬美元的難題。

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　　當年的父親，或許會對曾經歷過大規模測試的非激素類避孕藥棉酚（gossypol）產生興趣，但這種規模的測試之後再沒有進行過。1974年的世界人口大會上，巴西學者 Coutinho 向世界推銷了他正在巴伊亞聯邦大學進行試驗的棉酚。不過，當時的人對性和生育的態度難以捉摸，也並非所有人都相信男性避孕藥的價值。

　　「當時會議大廳里全是女性。我只想告訴她們：『從現在起，是否要吃避孕藥完全由你們自己決定。』」Coutinho 回憶道，然而，女性通過服用避孕藥節育也才十幾年，他的聽眾們還不想輕易放棄生育與否的控制權。「太出乎我的意料了，會議大廳簡直被叫喊和噓聲所包圍。」

　　即便如此，棉酚在人口增長較快的貧窮國家還是十分吃香，這主要是因為它提取自棉田廢棄物，價格低廉。Coutinho 最早在巴西發現農民用棉花碎屑來飼餵公牛，聲稱這樣有助於提高其性能力；但實際上，服用棉酚的公牛無法產生足夠的精子，不過仍舊可以與未懷孕的母牛交配。

　　上世紀60年代起，Coutinho 與中國政府合作，共同致力於避孕的研究，並於1972年招募8806名男性進行了口服棉酚試驗，成功將男性精子數量降低至目標水平。但其副作用難以忽視：有66名受試者的血液鉀濃度降低了，更嚴重的是，在停用藥物之後，許多男性的精子數量沒有恢復到正常水平。

　　科學家進一步研究發現，棉酚不僅能抑制大鼠精子的活動，還會損害儲存精子的附睾管內層。1986年10月，在中國武漢召開的研討會上，中國政府和世界衛生組織共同宣布，棉酚不再是他們的關注重點。

　　Coutinho 告訴我，「也許你們看到了一個問題，但我看到的是一個答案。」他執著地認為棉酚是替代輸精管結紮術的一個潛在方案。隨後，他加入了一個國際科研團隊，進一步研究棉酚，最終在2000年發表了成果。在研究中，他們並沒有發現鉀濃度低的問題，因而他們認為，之前的副作用可能是由於當時中國人營養不良所致。

　　此後，Coutinho 又向巴西政府申請出售該藥物，但由於羅馬天主教會的禁忌（嚴禁人工避孕）而沒有實現。巴西製藥公司 Hebron 的創始人 Josimar Henrique da Silva 也有意將棉酚商品化。2001年6月14日，他寫信告訴Coutinho，「我正在與衛生部協商，希望不會再有阻礙。不過，我沒法與他們抗衡，請再給我兩周的時間。」

　　Coutinho 沒有再收到 da Silva 的消息。在研究了三十多年後，棉酚最終以失敗告終。Coutinho 調侃道，衛生部人員對男子氣概的過分執著也許是個重要因素，「畢竟我們研究了多年的男性避孕藥，深知有些男人是十分懼怕喪失男子氣概的。而衛生部的審核人員恐怕就屬於這類人。」

　　與之相反的是，我的父親並不認為男性避孕藥會威脅到他的男子氣概。我對此也是倍感新奇而非恐懼，相信它對我們的性生活有益無害。難道我和他是異類嗎？

　　

　　© Renaud Vigourt at Heart Agency

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　　事實上，許多男性都對男性避孕藥很感興趣。2005年，德國研究人員對四大洲、九個國家的9000多名男性進行問卷調查，結果顯示，超過一半（不同國家比例在三至七成之間不等）的男性願意使用避孕藥來控制精子數量。

　　其他調研也得出了類似的結論。來自英國安格利亞魯斯金大學的 Susan Walker 對英格蘭某小鎮的54名男性進行調研，有26人表示會使用男性避孕藥。Walker 還強調，「他們並不介意暫時喪失生育能力，只要能夠恢復就行。」

　　而剩下的28人，無外乎屬於不願意及不確定兩類，他們或多或少地表現出了基於性別差異的抵觸情緒。其中一人說道，「這個想法太奇怪了。我早習慣了女性服用避孕藥。」此外，Walker 還留意到，那些態度模稜兩可的人更為關注避孕藥的副作用，他們會提出「我見過避孕藥是如何影響我女朋友的」、「這對我的生育能力有長期的影響嗎」，以及「我的生育能力能夠恢復到服藥前的水平嗎」等相當理性的問題。

　　這項調查的對象還包括134名女性。其中，約半數女性會讓自己的伴侶服用避孕藥。然而，過半的女性表示很擔心另一半是否能夠按時服用避孕藥，但只有1/6的男性對此有所顧慮。「當然，女性對於按時服用避孕藥早有經驗。」Walker 說道。不過，1996年的一項研究通過藥丸電子分配器記錄下了103名女性的服藥量，結果發現她們平均每個月會少吃2.6片葯。

　　總有一些女性還是選擇相信男性在按時服藥上的自覺性，儘管媒體報道往往與之相悖。「每當有相關的研究成果發表，電台記者便會跑到當地的大街上，隨機採訪女性是否相信男人會按時服用避孕藥，毫無疑問沒人相信。但如果你問她們是否相信與自己一起生兒育女，分享銀行帳號，同床共眠的伴侶是否會按時服用避孕藥，答案肯定是截然不同的。」

　　愛丁堡大學的生殖科學教授 Richard Anderson 指出，「沒有哪種避孕方式適合所有人。我們之所以提供多樣的選擇，就是為了幫助個體找到最適合自己的。」

　　Anderson 的一張照片揭示了注射式避孕法的重要性。照片中，一名女性正笑嘻嘻地手持裝滿激素的注射器，朝著她丈夫裸露的臀部緩緩地推進去。這是1991年 Anderson 參與的第一個由世界衛生組織支持的臨床試驗所使用的方法。Anderson 說，「這證明了激素法是完全可以實現避孕效果的。」

　　此外，該試驗還表明男性避孕藥不必將精子數量降低至0。正常男性精液中的精子濃度大於15×106/ml，即每毫升精液里有大於1500萬個精子，而該試驗則將最大閾值設置在了每毫升300萬個。Anderson 指出，「目前一般認為，男性避孕藥只要能將精子含量降低至每毫升100萬個以下，即可有效避孕。」

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　　Anderson 辦公室幾乎光禿禿的牆面上貼著一張皺巴巴的A4紙。這張紙描繪了激素類男性避孕藥的作用機制，即通過減少睾丸內驅動精子產生的睾酮水平來實現目的。大腦中與之相關的部位是下丘腦和垂體，而在睾丸中則為分泌睾酮的睾丸間質細胞和附近產生精子的曲細精管。女性避孕藥中的孕激素可以阻止男性大腦中的腺體產生促黃體生成素和促卵泡激素，而缺乏這些激素睾丸就不再產生精子，但也會停止生成睾酮。因此，輔以睾酮替代療法的孕激素療法，可以避免肌肉無力、性衝動下降等負面影響。

　　

　　愛丁堡大學進行的試驗一直吸引著媒體的關注。2000年 BBC 曾報道他們的研究，並稱之為「100%成功」的男性避孕藥試驗。該試驗將睾酮替代療法與孕激素療法結合，成功抑制了30名男性的精子生成，並且無任何副作用。試驗所用的激素均來自荷蘭製藥公司 Organon。而據 Anderson所言，Organon是在他「百般勸說」下才開始關注男性避孕的。

　　終於，荷蘭製藥公司 Organon 與德國的 Schering 公司在2003至2004年進行了一次更大規模的臨床試驗。349名男性在使用避孕藥后，檢測了精子數量。研究人員提前給向其中297名男性體內植入 Organon 生產的女用孕激素並注射 Schering 的睾酮產品，而另52人則作為安慰劑對照。試驗結果顯示，近九成男性使用激素避孕后，其精子數量下降至百分之一以下，試驗結束后四個月恢復正常。雖然避孕效果明顯，但其副作用同樣不容忽視，多數男性出現了粉刺、出汗等癥狀，體重、情緒和性衝動等也受到了影響，有些甚至嚴重到危及生命，例如有一例自殺未遂事件。

　　「男性不必為避孕承擔任何責任」

　　這算得上是大型葯企對男性避孕藥感興趣的頂峰時期了。不過2008年，隨著德國 Bayer 公司收購 Schering，還在進行中的項目被迫中止，Organon 公司也結束了試驗。Organon 生殖醫學項目的原全球執行副總裁 Herjan Coelingh Bennink（任職至2000年）表示，項目流產的原因部分在於公司領導人不支持。受 Anderson 及其同事試驗的鼓舞，Coelingh Bennink 也開始推行這種避孕方法，並且幫助設計聯合試驗。然而，與 Coutinho 進行棉酚試驗時所遇到的情況一樣，Organon 最高層領導人對待這項試驗的態度並不明朗。

　　Coelingh Bennink 回憶道，「董事會是一幫中年白人男性，我試圖向他們闡述這項研究的重要性，他們卻一點也聽不進去，只會相互私語，『你會服用避孕藥嗎？』『不，當然不會』。在他們看來，男性是不必承擔任何避孕責任的。」

　　根據美國透明度市場研究（Transparency Market Research）的調查數據，2013年避孕用品的全球市場規模接近160億美元。其中，大約三分之二的收入份額就來自各類避孕用具，例如避孕套、避孕植入劑以及宮內避孕器（IUD）。此外，艾美仕醫療信息研究所（IMS Institute for Healthcare Informatics）發布的報告顯示，預計到2014年底，全球抗癌藥的銷售額將高達1千億美元，並以每年6.5%的速率遞增，但是避孕藥的年增幅卻僅有1.3%。Coelingh Bennink 也指出，出售避孕藥可能會面臨被起訴的風險，加之「男性不會吃避孕藥」的觀念持續作祟，因此不會有葯企願意開發新型的男性避孕藥。「要想扭轉這一局面，公共部門的努力至關重要。」

　　「對藥物研發來說，這個世界很殘酷。」

　　世界衛生組織倒是一直扮演著推動者的角色，但也進展艱難。2011年，世界衛生組織和非營利研究機構 CONRAD 開展了另一項孕激素-睾酮試驗，共有200多對夫婦參與。但在 CONRAD 宣布了兩個嚴重不良事件后，該項目很快被叫停，然而事件的詳情至今尚未公佈於眾。

　　Anderson 是當年這項聯合試驗的運行人之一，他坦言道，「雖然項目已經終止了，但是有些研究人員並未就此放棄，他們重新選取了一批男性繼續進行試驗，乃至親身試藥。對於我們而言，科學問題並非最大阻礙，因為多年的研究結果表明，將男性的生育能力下調至可避孕範圍有一定難度，但並非無法實現。這個領域真正欠缺的，是財力雄厚、熱情高漲的鬥士。」

　　既有錢又熱情的鬥士或許還未出現，但至少下文這兩名美國女性就表現出了極大的熱情。

　　

　　© Renaud Vigourt at Heart Agency

　　Diana Blithe 是國家兒童健康與人類發展研究所（NICHD，位於美國馬里蘭州的貝塞斯達）男性避孕藥發展項目的主任，掌控目前最大的男性避孕藥研究基金。她認為，激素類藥物最有希望完成使命。

　　Blithe 指出，美國男性已經可以購買睾酮凝膠——男性避孕藥的一部分，這是一個激素類藥物獲批的成功範例。在美國，鋪天蓋地的廣告都在講「睾酮水平低下」，而睾酮凝膠則能通過皮膚吸收來治療這種疾病。在 NICHD 的資助下，來自加州大學洛杉磯分校以及華盛頓大學的研究人員發明了一種類似的產品——男性避孕凝膠，其成分主要為睾酮和孕激素，目前正處於臨床試驗階段。

　

　「男性會吃避孕藥嗎？我想答案是肯定的」

　　與此同時，NICHD 也在加緊研發難度更大的口服激素類男性避孕藥。不過，由於睾酮經人體胃腸道吸收后很容易被降解，這就意味著男性得一日三次按時吃藥，才能維持藥效。Blithe 不禁問道，「男性會吃避孕藥嗎？我想答案是肯定的，不過他們會不會每天按時吃三次，就不好說了」。因此，NICHD 開發了一種日服一次的激素藥物。該藥物可同時起孕激素和睾酮的功效，這個項目目前也正在臨床試驗中。

　　雖然科學家能夠解決激素類避孕藥的吸收以及副作用問題，但有一個缺陷似乎是無法避免的。那就是男性在服用這類避孕藥后，至少得經過1至4個月才能清除體內的成熟精子，達到避孕效果，停葯後生育能力的恢復同樣緩慢。因此，NICHD 也開始著手研究起效更快的非激素類避孕藥。不過 Blithe 表示，這些非激素類藥物「還有很長的路要走」，目前仍停留在動物試驗階段。

　　湊巧的是，英國大學國王學院的 Nnaemeka Amobi 正在研究非激素型「男性即時避孕藥」（又稱「干高潮葯」），該藥物能阻止男性射精。Amobi 還特意強調，這類藥物對男性性高潮的正常生理過程是沒有影響的。

　　Amobi 談道：「精子在睾丸內產生，然後貯存在附睾，直至射精，通常這個過程遠早於性高潮的發生。一旦你激起性慾，精液便經輸精管進入精囊。而我們這款避孕藥的原理在於阻礙精液流動，使其無法從睾丸輸送出去。」

　　過去有兩種現有的藥物會產生干高潮的副作用，Amobi 和他同事基於這兩種藥物進行研發，移除其原目標藥效，僅保留其導致干高潮的藥性，並成功進行了動物實驗。研究結果顯示，該方法可在3~4個小時內起效，一天之後完全失效。Amobi 指出，女性從此就可以說「這是一片男性避孕藥，來，讓我看著你吃下去」。阻止排精不僅有助於避孕，而且有助於減少精液攜帶病原體（如HIV）的性傳播。

　　位於美國加利福尼亞州伯克利市的小型私人機構——Parsemus 基金會算是男性避孕藥的又一潛在支持者。不過，其創始人Elaine Lissner 並不贊成有副作用的激素類男性避孕法，也不想輕易去冒險。因此，Parsemus 基金會採納的項目與曾在印度進行過臨床試驗的一種男性避孕方式有些類似，不過，這個項目並不是口服藥，而是可以注射入輸精管（連接附睾與陰莖的導管）的水凝膠。

　　「人們瘋狂追捧『輸精管膠』，急盼能早日用到」

　　這款名為「輸精管膠」的男性避孕藥不阻斷精液，但能有效阻隔精液中的精子，從而達到避孕目的。已注射的男子若不再需要避孕時，只需再次注射能夠溶解這種膠體的藥劑即可。附睾及免疫細胞則可以清理、吞噬被阻隔的精子，就如男性長期不射精時體內發生的情況一樣。Lissner 在大力地向公眾推廣這一新型避孕凝膠。瞅瞅那人氣爆滿的 Facebook 宣傳頁面，你就會明白它是多麼地受寵了。Lissner 談道，「人們瘋狂地追捧」輸精管膠」，急盼能早日用到。至少有32000人發郵件打聽」輸精管膠」的臨床試驗進展。」

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　　Blithe推薦給我一部由英國電視4台製作的紀錄片，名叫《精子生命大賽跑》（The Great Sperm Race）。導演找了一大群人身穿白衣扮演精子，模擬受精過程，數以百萬的精子折戟身亡，只有20~100顆才有機會接近卵子並爭奪最終的交配權。從女性子宮到達輸卵管，整個過程如同一次長途跋涉。

　　我在觀看的過程中，不自覺地把白衣演員想象成了一片片男性避孕藥。今朝往昔從不乏有創意的點子，而多數則如落敗的精子一般被中途淘汰。行業不濟，前景晦暗，不知我們是否已錯過了「受孕期」。今天的我們唯有繼續堅持和奮鬥，方有一線希望贏取「另一半」，終得葯上市。

　　原文版權信息

　　作者：Andy Extance

　　編輯：Rob Reddick

　　美術指導：Peta Bell

　　事實核查員：Cheryl Grant

　　文案編輯：Tom Freeman

　　插畫師：Renaud Vigourt