明星科學家一夜成為罪人，他用16年進行自我救贖

　葯明康德 發表於  今天14:52

　　傑西·基辛格（Jesse Gelsinger）是第一個有記載的死於基因療法臨床試驗的患者。

　　而吉姆·威爾森（James M. Wilson）是他的醫生。

　　那是在1999年，賓夕法尼亞大學的遺傳學教授吉姆·威爾森是第一批嘗試使用基因療法的研究者。這種療法的原理非常漂亮：既然很多遺傳病患者之所以得病，就是因為體內缺乏某個正常的基因；那麼我們把正常基因引入進去，不就從根本上解決了問題嗎。

　　「我第一次聽說基因療法的概念時，覺得它有一種簡潔的美。它有潛力從根源治療疾病，」吉姆說，「但實際上，它比我們想象的要複雜得多。」

　　然而在1999年，沒有人意識到這一點。

　　

　　吉姆是最早嘗試用基因療法治療人類疾病的科學家之一。圖片來源：xconomy

　　那年，時任賓大人類基因療法研究所負責人的吉姆開啟了一項基因療法的臨床試驗。他們招募了19名患有「OTC缺乏症」的病人。OTC是「鳥氨酸氨基甲醯轉移酶」的縮寫，它雖然名字拗口，卻是人體內部複雜生化反應所不可或缺的一部分。由於缺乏OTC基因，他們無法合成這個酶，無法降解體內代謝產生的氨，從而導致毒素在體內積累。

　　而賓大的科學家們改造了一種弱化的病毒，它們能將正常的OTC基因引入患者的肝臟。他們希望這個正常基因能夠在肝臟里合成出正常的酶，恢復肝臟代謝氨的能力；但是在此之前，他們必須在人體身上對這種療法進行安全測試。

　　利用弱化病毒來引入基因，這種技術在細菌里已經使用了三十多年，也做過數不清的動物實驗了。沒人預料在實驗中會發生什麼特別值得關注的事情，事實上也確實沒有——直到整個項目進行到倒數第二名患者，傑西·基辛格。

　　那年傑西18歲，喜歡摩托車和職業摔跤，以及按照他父親的說法，「沒有一絲一毫的遠大志向」。他患有OTC缺乏症，但並非遺傳而來的——他是在胚胎期間遭遇了一次罕見的突變。也因此，他的癥狀並不嚴重，只需維持低蛋白飲食加上每天服用32片葯。他知道這一療法對他自己沒有什麼好處，但它一旦成功就能挽救其他的重症患者，或許將來也能讓他自己免於藥物和嚴格飲食之苦。

　　「最糟能糟到什麼程度呢？」在出發前往賓大之前，他對一個朋友說。「我死掉，是為了孩子們而死。」

　　1999年9月13日，他接受了弱化病毒的注射。

　　四天之後的9月17日下午2:30，傑西去世了。死因是嚴重的免疫反應導致多重器官衰竭和腦死亡。

　　所有的醫生都束手無策。

　　免疫系統是一個龐大而微妙的組織。它要負責在每天接觸的百千萬分子中找到不屬於自己身體的那些，進行恰到好處又不過分的回擊。下手輕了，就會放任病原體入侵；下手重了或者不準，就會損傷自己的軀體甚至導致死亡。它並不總是能成功，哪怕是在人類醫生的幫助下。

　　賓大的研究者已經反覆測試過他們的弱化病毒載體，用過小鼠、猴子、狒狒和人類。此前他們見過一些類似流感的副作用，有時伴隨輕度的肝臟炎症，這些癥狀總會自行消失。然而傑西身上卻發生了沒人預料到的連鎖反應：黃疸，凝血失調，腎衰竭，肺衰竭，直到腦死亡。研究者猜測是使用的病毒引發了出乎意料的大規模炎症反應——一場「免疫暴亂」。但他們不完全清楚為什麼會這樣。

　　無論如何，研究者們是太樂觀了，對基因療法的免疫複雜性估計不足。

　　「我對此負全部責任。」吉姆在接受彭博社採訪時說。FDA經過調查，認為吉姆沒能及時制止這場悲劇的發生，吉姆因此從研究所被解職，僅保留大學教職，五年內不得參與任何人體試驗。吉姆的課題組人數銳減80%，而人類基因療法研究所現在也早已關閉。

　　「我幾乎每天都會想到傑西，」吉姆說：「一名年輕人失去了寶貴的生命，基因療法領域因此停滯了許多年。我們為這場悲劇付出了慘重的代價，這不是我想看到的。」

　　

　　傑西的逝世為基因療法帶來了深遠的影響。圖片來源：jesse-gelsinger.com

　　在接下來的幾年裡，吉姆一直在反思當時所犯的錯誤，以及基因療法存在的不足。遠離人體試驗的他開始尋找能安全遞送基因的病毒。在這個過程中，他以猴子為模型，找到了一批全新的病毒。小鼠試驗的結果表明，這些病毒不但安全，而且極其有效。

　　在吉姆的牽頭下，這些病毒被送到了32個國家的900多所科研機構，供3000多名研究人員進行非商業化的應用。吉姆認為這是他應該做的，並希望這些科研成果有朝一日能帶來全新的基因療法。

　　

　　吉姆希望能通過帶來更安全有效的基因療法來完成自我救贖。圖片來源：bizjournals

　　2012年，孟菲斯一家醫院利用吉姆發現的腺相關病毒AAV8，研發出了一種新的基因療法。一名叫做德里克·豪瑟（Derek Houser）的血友病患者接受了這種新療法。德里克患有嚴重的血友病，關節會自發流血，產生劇烈的疼痛。沒有拐杖，他簡直寸步難行。

　　而這項基因療法為德里克的體內帶來了多個能夠止血的基因。就像按下了一個開關一樣，這幾個基因一下子就解決了德里克的流血問題。與此同時，德里克也沒有出現明顯的副作用。「這個治療徹底地改變了我的生活」，德里克說。

　　腺相關病毒（AAV）的工作原理。視頻來源：Regenxbio

　　一些投資人對吉姆帶來的新型腺相關病毒也非常看好。「這些病毒轉化成療法的可能性非常高，它們解決了主要的安全性問題。」

　　目前，包括了Biogen、J&J以及Regenxbio等多家生物技術公司與葯企正在利用吉姆新發現的一系列病毒研發基因療法。其中，一種叫做AAV9的病毒引起了研發人員廣泛的興趣——它能以未知的機制穿透血腦屏障，並抵達大腦。如果人們能就此研發出有效的基因療法，無疑會對遺傳性神經疾病的治療帶來重大轉變。

　　

　　16年來，吉姆從未停止過反思。圖片來源：彭博社

　　經歷了人生的漲落，吉姆多了一份冷靜后的反思：「想要成為出色的科學家，我們需要保持耐心，保持謙卑。生物學是複雜的，臨床試驗也可能耗時良久。金錢與決心無法加快發展的過程。我們的問題往往在於過度理想化。如果不能保持謙卑，人就會變得驕傲，就會犯錯。」

　　在吉姆所在的樓里，有一間會議室的白板上寫著「IL-6」和「TNF- α」等縮寫。這是16年前引起傑西致命免疫反應的細胞因子。吉姆和他的同事們從未忘記這一點。

　　（編輯：Ent、Sol_陽陽）