什麼才是延年益壽的最佳策略：關鍵在於線粒體

　　2018年09月05日 09:31 新浪科技

　　

　　尼克·萊恩認為，實現長壽的關鍵在於線粒體。

　　新浪科技訊 北京時間9月5日消息，據國外媒體報道，作為倫敦大學學院的一名進化生物化學家，尼克·萊恩（Nick Lane）思考的都是和生命有關的大問題：生命是如何開始的？又是如何存續的？我們為何會衰老並死去？我們為什麼要啪啪啪？不考慮我們這個時代的生活習慣，萊恩從進化遺傳學的角度對這些問題進行了剖析。他認為，我們的基礎生物化學機制、尤其是活細胞的能量產生機制，也許正是決定上述問題的關鍵。

　　萊恩一直在努力構建一套新的進化學說，與目前認為基因為繁殖和生存而競爭的進化學說形成相互替代、相互補充的關係。他認為，要想充分理解進化史上的一些重要變化，如真核細胞和多細胞生物的出現等等，就要把能量限制納入考慮範圍內。

　　萊恩所著的《生命的躍升：進化史上的十大發明》（Life Ascending： The Ten Great Inventions of Evolution）一書曾獲2010年英國皇家學會科學類書籍大獎。他於2015年出版的《至關重要的問題：為何生命會如此》（The Vital Question： Why Is Life the Way It Is）也曾被描述為「改變局勢的作品」、「充滿了大膽而關鍵的想法」等等。書中建立了一個全新的、詳細的生命起源模型，解釋了生命是如何利用深海熱泉中的化學能、逐漸誕生成型的。比爾·蓋茨稱，《至關重要的問題》一書「對生命起源發起了精彩的探詢」。

　　為了解萊恩對衰老、性愛和死亡的觀點，Nautilus網站在萊恩位於倫敦的實驗室中，對他進行了採訪。

　　在您所著的《能量、性、自殺：線粒體與生命的意義》一書中，您提出了這樣一個問題：「對性的追求是從何時開始受到死亡的懲罰的？原因是什麼？」這個問題是什麼意思呢？

　　性是伴隨著複雜細胞而出現的。細菌就不會像我們所知的那樣做愛，不過它們會做類似的事情：交換基因。從本質上來說，這正是性愛的意義。但我們將基因重新組合的方式卻有所不同。複雜的真核細胞——包括人類、植物、真菌等等，都有性的概念。這本身非常了不起。但我們並不清楚性究竟有何優勢。它是伴隨著複雜細胞的演化出現的。性似乎很有必要，而且與死亡緊密相關。我們越是將資源著重用在繁衍後代上，在進化方面表現得越好。所以，如果我把所有資源都用在了性愛上，分配給健康長壽的資源就所剩無幾了。從進化的角度來看，我相當於故意縮短了自己的壽命。

　　

　　烏龜可以活很長時間。這可能是因為它們的新陳代謝率極低。

　　您說「性與死亡緊密相關」，這是什麼意思？

　　這裡所說的死亡指的是「細胞程序性死亡」。這一過程是由基因控制的，會消耗能量，而且完全是刻意為之。受損細胞會主動殺死自己，將自己從原處移除，然後被幹細胞生成的新細胞取代。而性交則在生物個體的層面上完成同樣的任務。從自然選擇的角度來看，性交的目的就是要加大個體之間的區別，增加種群內的多樣性，從而促進自然選擇。而從自然選擇的角度來看，人與人之間的區別又要說回性交。你能留下多少後代？對人類而言，這個問題主要針對的是男性。自然選擇偏向的結果是，男人越少越好，但留下的兒女越多越好。

　　您的意思是，有些男性在這方面表現得比較好，有些則比較差？

　　沒錯。從自然選擇的角度來看，性交的目的就是讓最優良的基因留下儘可能多的副本。這可以增加種群內的多樣性。種群內會有一些非常「有效」的男性，和一些「無效」的男性，那麼「有效」的男性就會獲得更多機會。從人類的角度來看，這可能不太美好。但進化說到底就是這麼回事。

　　您一直在追蹤細胞中線粒體的能量產生過程。那麼線粒體究竟從何而來？

　　線粒體最初其實是混進了另一個細胞里的細菌。至於這個細胞究竟長什麼樣、是什麼細胞，目前還有很大爭議，但幾乎可以肯定的是，它是一個很簡單的細胞。最終，線粒體變成了細胞中的能量工廠。我們生存所需的全部能量都來自線粒體。

　　這和衰老有什麼關係？

　　生存是有代價的。做任何事都要付出代價。從一定程度上來說，這個代價要取決於我們生活的速度。如果我們的生活節奏很快，體力很快就會消耗殆盡。新陳代謝率（即我們消耗氧氣、消化食物的速率）和壽命之間存在很強的相關性。當生存條件較好時，我們就會把更多的資源分配在性成熟和繁衍後代上。但如果條件不理想，比如正在遭遇飢荒時，我們就會將重點從性交、蛋白質合成和增重轉移到生存上，繁衍後代需暫時擱置，一切等熬過了艱難時日再說。這種切換一直是過去十幾年來對衰老的研究工作的重點。它不僅與新陳代謝率有關，還與我們重點分配資源的方式有關。資源的分配重點要麼放在交配上，要麼放在生存上。對於簡單生物來說，基因變異就可以使它們的壽命增長兩三倍。但對於我們這樣的複雜生物而言就困難得多了。

　　

　　但我們還是有強烈的延長壽命的慾望。那什麼才是延年益壽的最佳策略呢？有些研究顯示，限制熱量攝入似乎能明顯延長哺乳動物的壽命。這在人類身上也能奏效嗎？

　　我們暫時還無法確定。有人在恆河猴身上開展了長達幾十年之久的研究，但這些研究的結果總是相互矛盾。有些研究顯示，這種方法效果很好，可以將壽命延長30-40%。但有些研究顯示，讓對照組的恆河猴隨心所欲地大吃特吃其實對其健康有損，或導致它們的壽命低於正常壽命。因此這些實驗設計存在很多不確定性。此外，大多數人也不願意把攝入的熱量縮減40%。當然啦，確實有些人願意這麼做，但我們還不清楚這麼做究竟能不能延年益壽。我聽說過某人因節食患上了骨質疏鬆，跌倒后極易骨折。可見這種方法也是有副作用的。

　　那麼人類究竟有多大可能實現長壽呢？

　　從進化的角度來看，人類壽命似乎是沒有上限的。這點很令人震驚。比如住在小島上的負鼠只要沒有天敵，經過五六代之後，壽命就會翻倍。鳥類的壽命也遠比從它們新陳代謝率推出的壽命要高。例如，鴿子能活到30歲左右，但從它們的新陳代謝率和體型推算，它們應該只能活三四年才對，這中間竟差了十倍。鴿子之所以如此長壽，原因在於它們有著很強的有氧代謝能力。為了離開地面，鴿子要進行大量的新陳代謝，為此，它們必須有強大的線粒體。這些線粒體很少滲漏出自由基。這似乎就是鴿子如此長壽的原因之一。

　　我們已經聽說了很多有關自由基的事情，比如我們應該多吃含抗氧化劑的食物，以此消除自由基、變得更長壽。自由基的真相究竟是怎樣的呢？

　　自由基會引發衰老的理論最初起源於五六十年前。該理論聲稱，線粒體會產生一種名叫自由基的活性氧化物。我們吸入的一部分氧氣會以活性自由基的形式在體內釋放出去，對DNA、蛋白質、細胞膜等造成損害，還會使DNA發生變異。這些損害逐漸積累，最終造成災難效應，此時細胞受損過於嚴重，已經無法繼續存活。而在過去幾十年來，這一理論已經被徹底推翻。另外，服用大量抗氧化劑可以延年益壽、阻止癌症和痴獃等疾病的說法也不成立。科學家開展的大量研究和大型數據分析顯示，如果你服用大量抗氧化物補充劑，只會死得更快。

　　

如果具有氧化作用的自由基的確會對細胞造成損傷，為何抗氧化劑沒有用呢？

　　原因在於，這樣會對自由基信號造成干擾。我們已經知道，自由基可以使細胞切換到應激狀態。細胞中可能有各種各樣的細微差別，但一旦出了什麼岔子，細胞就會變得像煙霧探測器一樣，隨時準備好「探測煙霧」、並根據情況做出反應。而抗氧化劑的問題在於，它們會使「煙霧探測器」失靈，這可不是什麼好事。「煙霧探測器」會切換到應激狀態，而這種應激反應會影響各類基因的表達、從而保護細胞。因此，自由基往往能激發細胞做出保護性的應激反應。但如果此時讓抗氧化劑擾亂了這些保護信號，只會有害無益。

　　既然鴿子的壽命可以達到新陳代謝預期壽命的10倍，人類可以嗎？

　　人類會受到大腦的限制。如果我們可以不斷更新體內的一切，如細胞、組織等等，理論上來說壽命就沒有上限了。但如果更新了神經元，就相當於把自身經歷重新書寫了一遍，我們也就不再是我們自己了。神經元的年齡上限約為120年，如果要突破這一極限，就要付出這樣的代價。我認為真正的極限就在於這一點。我們怎樣才能避免大腦隨著時間的流逝不斷減少質量、損失負責儲存記憶的神經連接和突觸呢？

　　假如我們可以使神經元再生、替換掉受損神經元，這些新生的神經元是否處於一個嶄新的狀態、可以銘刻上新的經歷？還是說它們已經由已有的神經通路進行了調整？另外，我們談論的「再生」究竟涉及到哪部分腦區？是與記憶相關，還是與認知處理相關？

　　經歷並不會銘刻在神經元上。但單個神經元上可能有1萬個突觸連接，構成神經網路的一部分，而我們尚未了解這些突觸對整體神經網路的影響。替換認知處理相關的神經元似乎比替換與記憶相關的神經元容易得多。如果突觸連接能夠儲存記憶，新生的神經元又如何才能重新構建這些連接呢？

　　替換神經元還涉及到其它一些有趣的問題。例如，你可以對皮膚細胞進行重新編輯，將其變成一個幹細胞。然後你可以再引導這個幹細胞變成神經元，並且用這個神經元替換掉大腦中死去的神經元。如果這個新的神經元能夠成功形成正確的突觸連接，就會帶來一個重要的問題：它的線粒體該怎麼辦？當你重新編輯皮膚細胞時，它的線粒體就會轉化成幹細胞線粒體的模樣，變得更圓，並且不帶電荷。但你不知道其中的DNA會經歷怎樣的變化。這些DNA是否會保留此前在皮膚細胞中所遭受的損傷，還是會設法抹去這些損傷？如果這些損傷保留了下來，那麼我們得到的新神經元就是個劣品，很快就會失靈。

　　您在《能量、性、自殺》一書中寫道：「為了延年益壽，並避免衰老帶來的各種疾病，我們需要更多線粒體才行。」我們為何需要更多線粒體呢？

　　想想爬行動物、烏龜等等，它們的壽命都長得驚人。原因在於，它們的新陳代謝率極低。這些動物基本不怎麼動彈，細胞也很少處於應激狀態，因此十分長壽。而鳥類則是另一極端。它們的新陳代謝率遠高於人類，體溫更高，消耗的氧氣也更多，但它們的壽命卻比同等體型、同等新陳代謝率的哺乳動物長得多。這似乎是因為它們有更多、質量更好的線粒體，從而改進了整個系統的功能。壽命長短與新陳代謝率之間的比率構成了一條U型曲線。我發現這一點非常發人深省。

　　我們在這條曲線上處於什麼位置呢？

　　我們大概處於中間吧。就我們的重量而言，無論是與鳥類還是爬行動物相比，我們的壽命都相對很短。因為我們的新陳代謝率相當高，但又不像鳥類那樣擁有高質量的線粒體。這一部分與單個線粒體的質量有關，另一部分也與線粒體的數量有關。人體肝細胞中的線粒體數量是烏龜的10倍。所以這似乎意味著，較強的有氧代謝能力能夠延長生物壽命。因此鳥類和蝙蝠對能量的要求非常高，這樣才能飛得更高、活得更久。如今人類的壽命已經遠遠超過了大猩猩或黑猩猩。人類在進化早期曾經歷過有氧代謝能力、即耐力的提升。不過我們還不清楚這是否和人類祖先在非洲平原上追逐瞪羚有關。但與其它猿類相比，我們的確有更強的耐力，可以更長時間地保持活躍狀態。

　　您知道人類有氧代謝能力的提升發生在什麼時候嗎？

　　我想大約是100萬年前吧，這似乎發生得很早。

　　我們再來進一步談談複雜細胞的進化。您能再講講細菌與宿主細胞的早期結合嗎？

　　我們還不確定捕獲這種細菌的究竟是什麼宿主細胞、被捕獲的又究竟是哪種細菌。但我對此已經有了一種較為堅定的猜測。很多證據顯示，這個宿主細胞可能是一種類似細菌的簡單細胞，名叫古細菌（archaeon）。它沒有儲存DNA的細胞核，不會進行有性生殖，也不會去四處吞噬其它細胞。但機緣巧合，某個細菌通過某種方式進入了這個細胞，就此變成了線粒體。這個過程涉及了兩種簡單細胞，其中一個跑到了另一個細胞里。真核細胞的一切特徵都是在這種互動過程中產生的。這就意味著，真核細胞的複雜性全都與線粒體有關，並且線粒體至今仍在其中扮演著至關重要的作用。

　　這麼說來，線粒體僅被視作細胞的能量來源，是受到了低估？

　　我們要想設法延長人類壽命，就不能光把線粒體視作細胞的能量來源，還要意識到，正是線粒體的出現使得真核細胞如此複雜，並且仍在其中發揮著至關重要的作用。無論是對細胞的複製、分裂還是死亡而言，線粒體都屬於重中之重。

　　那麼科學家該如何充分利用線粒體的功能、從而延長人類壽命呢？

　　這個問題很難回答。要想用優質線粒體替換掉次品，最簡單的方法就是在細胞層面上引入選擇機制，擁有劣質線粒體的細胞會死亡，擁有優質線粒體的細胞則會存活下來。因此我們首先需要提高細胞周轉率。運動和良好的飲食習慣都有助於實現這一點。蔬菜水果之所以對健康有益，一部分原因可能是因為其中含有能夠促進細胞更新的毒素，與抗氧化劑沒什麼關係。所以「好好吃，勤鍛煉」這句老話沒說錯，但對延年益壽的作用有限。

　　如果細胞不更新，細胞就無法進行選擇，劣質線粒體就會越來越多。隨著我們逐漸衰老、患上各種疾病，很容易發生這種情況，最劣質的線粒體在細胞中逐漸累積，優質線粒體則無從生長。而隨著這些變異的線粒體逐漸佔據上風，心肌纖維就會受到破壞。

　　大腦仍是一個非常棘手的問題，但或許能提供解決問題的線索——線粒體移植。我曾經納悶了很長時間，神經元僅憑誕生時的那些線粒體，如何能堅持120年之久。結果我發現事實並非如此：幹細胞其實可以通過與神經元相連的微絲，將新的線粒體轉移到神經元細胞中。這聽上去很科幻，但如果幹細胞能把嶄新的線粒體轉移到相鄰的神經元中，就等於是為其注入了新的生命。雖然做起來不易，但我們或許可以寄希望於再生醫學，使幹細胞重新煥發活力，而不是直接替換掉老舊神經元。（葉子）