逐漸"擺脫醜聞" 再生醫學會成為疾病的終結者嗎?

　　2017-12-25 00:02:30　來源: 網易科學人

　　1998年，科學家首次成功地培養出了人類胚胎幹細胞。從捐贈的人類試管嬰兒胚胎中提取的細胞可以無限分裂和繁殖，並可以轉化為任何其他類型的細胞。這一進展有望讓科學家在實驗室用幹細胞培養出血液，肝臟，皮膚細胞，也讓人們看到人造器官的無限可能性。

　　出品|網易科學人欄目組 晗冰

　　

　　圖示：大奧蒙德街的兒科外科醫生保羅德科皮（Paolo De Coppi）正在為嬰兒再造食管

　　據國外媒體報道，從更換皮膚到置換整個器官，再生醫學終於擺脫了其早期醜聞的陰影，也擺脫了倫理爭議。某一天再生醫學能否為出生缺陷，失明和糖尿病患者提供有效的治療手段嗎？

　　兩年前，哈桑的父親在沒有辦法去回答孩子的問題。「為什麼我會有這種病？」他七歲的兒子問他，「為什麼我要過這樣的生活？」

　　哈桑出生時就患有一種罕見的遺傳性皮膚病。這種名為大皰性表皮鬆解症（epidermolysis bullosa）的遺傳病會導致皮膚脆弱並起泡。當他僅僅有一周大的時候，皮膚上就出現第一個水泡，而在他的家人帶哈桑逃離敘利亞來到德國之後不久，情況變得更糟。到2015年6月，哈桑因病危被送進醫院，皮膚幾乎從他全身的表面脫落。他的父親回憶說：「除了他的臉，手和腳，他沒有任何皮膚。

　　他的醫生已經用盡了各種治療方法，正準備開始保守治療。但是，作為最後的手段，他們聯繫了一位義大利科學家米歇爾·德盧卡（Michele de Luca），他曾經進行過轉基因皮膚移植手術，但從來沒有實施過如此規模的手術。

　　這堪稱一個非凡的科學突破，德盧卡的研究團隊通過一種將幹細胞技術與基因治療相結合的方法讓哈桑生長了出了完整的替代皮膚。這種方法利用哈桑身上的健康皮膚進行嫁接，在幾個月後哈桑的疾病被治癒。兩年過去了，他的皮膚不再起泡，不再需要藥物或藥膏，他可以踢足球。當哈桑因為意外而出現傷口后，會和正常人一樣癒合。

　　「這感覺對我們來說就像一個夢，」男孩的父親說。

　　德盧卡表示目睹再生醫學的成功使其一生中最強烈的情緒之一......對於一個在這個領域工作的科學家來說，這些結果證明了整個事業是正確的。

　　這也標誌著再生醫學領域罕見的和期待已久的臨床成功。在多年的炒作之後，這種治療方法曾經飽受業界非議。

　　1998年，科學家首次成功地培養出了人類胚胎幹細胞。從捐贈的人類試管嬰兒胚胎中提取的細胞可以無限分裂和繁殖，並可以轉化為任何其他類型的細胞。這一進展有望讓科學家在實驗室用幹細胞培養出血液，肝臟，皮膚細胞，也讓人們看到人造器官的無限可能性。但一年前所發布的背上長有耳朵的實驗老鼠圖像似乎暗示著科學家已經處於這種能力的邊緣。事實上，老鼠背上的耳朵就是牛軟骨，也不涉及到人類細胞，但人造器官的期望種子已經被種下。

　　

　　圖示：九歲的哈桑身體健康，皮膚病已經被完全治癒

　　德·盧卡說，從一開始人們對於再生醫學就有一種不切實際的幻想，而盲目追求速度也助長了該領域的瘋狂競爭，或者採取捷徑導致了更糟糕的結果。

　　其中最出名的是義大利外科醫生保羅·馬基亞里尼（Paolo Macchiarini），他在2011年聲稱自己曾經成功地移植了世界上首例合成氣管，這是一種利用患者自身幹細胞植入體內的塑料支架。隨後發現，9名接受合成氣管的患者中有7名（現在是8名）已經死亡，而去年馬基亞里尼因不當行為被瑞典Karolinska研究所被解僱。

　　「馬基亞里尼事件是對整個學術領域都產生了消極的影響，但我們不應該一概而論，」德盧卡說。「即便其是一個特殊領域，但我們不應當因為發生了什麼不好的事而停止再生醫學的研究。我們應該做好份內之事。「

　　

　　圖示：纖維蛋白培養的上皮組織

　　德盧卡的下一個項目是與倫敦Great Ormond Street兒童醫院的科學家合作，旨在利用豬器官創造一個功能正常的食道，在此過程中豬器官上所有的細胞和遺傳物質都被清洗乾淨，然後再從患者身上提取幹細胞加以再生分裂填充。

　　生長皮膚需要科學的獨創性，但食道同樣也是一個重大的工程挑戰。這種器官包括被內部皮膚覆蓋的平滑肌管或上皮。它必須足夠堅韌才能保持閉鎖狀態，但也要能夠在沒有血液供應的情況下壓縮食物。

　　該項目由大奧蒙德街的兒科外科醫生保羅德科皮（Paolo De Coppi）主導，這位專家專門治療先天性畸形嬰兒。在我拜訪他的實驗室之前，三個互不相識的人都告訴我，德科皮「非常有魅力」，然後加上「但很明智」。

　　德科皮帶我參觀了他在倫敦大學學院所負責的研究部門。有一次，他打開了一個看起來像存放掃帚的櫥櫃，我看見的是一個小型冰箱，裡面擺滿了裝滿細小器官的支架。 「這是細胞已經被清除的老鼠肝臟，」他說著，拿起一個罐子，裡面的物質看起來像懸浮的半透明乳酪。他又給我介紹：「這是一個腸道。」他給我一一列舉了可用於再生器官的膀胱，腎臟，軟骨等等等等。

　　他向我描述了如何創建一個新的食道。去纖維化的支架被植入到稱之為mesoangioblasts的幹細胞中，而這種mesoangioblasts細胞往往分佈血管壁上。德科皮說：「正常情況下，當我們受傷時，這些細胞會遷移並增殖，從而再生出新的肌肉纖維。」

　　當被放置在一個生物反應器中——一端泵送營養物質，另一端吸出廢物的裝置——這些幹細胞開始形成平滑肌管。然後將其置於患者胃部的皮下，就會自動開始在其周圍形成血管網。

　　同時在體外，從食道處獲取的第二組幹細胞將被培養成薄片，然後纏繞在可溶聚合物支架上形成食管的上皮襯裡。這也是德科皮的專長所在，因為生長的上皮細胞會有效地依靠類似的技術來長成外部皮膚。

　　

　　圖示：義大利科學家米歇爾?德盧卡（Michele de Luca）

　　最後，將帶血管的肌肉管從胃裡抽出，同時將襯裡移入患者體內並將移植物縫合，整個手術就完成了，儘管目前還沒有人接受治療。

　　該研究小組在兔子研究中取得了「有希望的」成果，相關研究成果預計將在未來幾個月發表。如果一切按計劃進行，科學家將在2019年開始臨床實驗。這主要用於治療一種稱為食管閉鎖的病症，其中部分患者從出生時就缺失食管。

　　德科皮說，對首例病患的治療仍然需要很大的信心。 「如果你在這種情況下沒有感到恐懼，你不會是一個好醫生。唯一不能害怕的時刻就是在手術台上。那時所有的決定已經做出，你必須認為這是最好的選擇。當然在此之前，你可以有很多疑問。「

　　最終的目標仍然是使用合成支架從頭開始製造合成器官，正如馬基亞里尼嘗試過，但失敗了。用豬的器官創造支架沒有太多風險，但製造起來並不容易，很難量產。德科皮表示，人造合成支架要想比擬天然支架，可能還需要有20年的時間。他說：「儘管我們試圖在合成人體器官，但離大自然的作品還相差很遠。」

　　而他的同事Patrizia Ferretti教授則領導了一個實驗室軟骨研究小組。他們想為出生有缺陷的孩子創造新的耳朵。

　　研究小組已經研究出如何將脂肪中發現的幹細胞轉化為軟骨，並能夠發育成外觀和感覺都像天然耳朵的組織。但是，天然耳朵的軟骨太軟，不能從耳廓開始構建一個新耳朵;當放置在皮膚下時，疤痕組織在其周圍形成，慢慢地將其壓碎。接下來的問題就是打造硬度更強的組織，更像肋骨周圍的軟骨。

　　研究團隊正在試驗如何讓耳朵變得足夠大。一種選擇是使用3D印表機將細胞噴射成所需形狀的凝膠;或者長出大量的軟骨小顆粒，並將它們倒入模具中凝固起來，就像果凍一樣。

　　在初步實驗之後，研究人員會用大的哺乳動物進行試驗，比如可能將耳朵貼在豬臉上，檢查它是否具有合適特性。Ferretti希望在五年內進入臨床實驗階段。「我們需要看看我們的研究成果與合適的替代品相距多遠，」 Ferretti 指出，「我不認為我們的差距很大。」

　　科學家根據「乾性」的等級來分類幹細胞。胚胎幹細胞是終極幹細胞——它們可以無限分裂，並根據正確的生化信號轉化為體內任何細胞類型。在皮膚和骨髓等組織中發現的成體幹細胞已經開始分門別類，但仍然可以分裂，增殖和成熟。科學家們還找到了將成年細胞「倒帶」成更具可塑性的狀態的方法，即所謂的誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem，IPS）。

　　

　　圖示：幹細胞移植手術

　　再生醫學最有野心的目標意味著找出人體組織從細胞如何發育成型的整個途徑。哈佛大學幹細胞科學家頓格梅爾頓（Doug Melton）教授研究這個問題已經超過二十年。自從他的兒子薩姆在六個月大時被確診為1型糖尿病時，他就開始了相關研究。他回憶起那時多麼讓人震驚和感慨：「我的世界發生了什麼？這不是我們想要的。「他的女兒艾瑪後來得到了同樣的病，到那時梅爾頓已經放棄了他對青蛙卵的研究並開始積極尋求治療手段。

　　在糖尿病中，免疫系統會殺死所有體內的胰腺β細胞，使其無法產生胰島素。在缺乏穩定胰島素的情況下，身體的血糖水平波動很大，意味著患者需要時刻監測體內的葡萄糖含量，並且通常每天需要注射胰島素數次。梅爾頓說：「注射胰島素的治療方法已經延續了將近100年，唯一真正的進步就是通過筆或者泵來提供胰島素。「

　　雖然胰島素注射有助於控制葡萄糖水平，但與人體的微調相比，該系統還是過於粗糙，缺乏天然的那種精妙控制，最終會導致出現失明以及四肢功能喪失等併發症，一般情況下壽命會因此縮短十年左右的時間。

　　梅爾頓說：「出發點是你為什麼不把胰腺β細胞放回去呢？你完全可以用一種自然的治療手段來替換胰島素針刺和注射劑。」

　　然而，大自然卻難以複製，而梅爾頓已經為此工作了15年，他的實驗室可以將胚胎幹細胞轉化為足夠多的胰腺β細胞來治療患者。

　　梅爾頓也坦言：「挑戰是如何掌控這個過程。這不是一個一次性的過程。這是一個分六個階段，持續30至40天的過程。「

　　胰腺是胃中的大腺體，含有數以百萬計的β細胞，它們合起來佔據了體內豌豆大小的體積。梅爾頓的實驗室每毫升培養液中可以產生約一百萬個細胞，這足以治療糖尿病患者。

　　在小鼠中，梅爾頓實驗室生成的細胞已經在小鼠身上被證明能夠讓其痊癒數月，這種人造的胰腺β細胞能夠自動檢測體內葡萄糖含量並根據需要分泌胰島素。移植前，細胞被放置進一個多孔的膠囊，而胰島素可以擴散出來，從而保護細胞免受身體免疫系統的攻擊。這也消除了對患者基因匹配的需要，梅爾頓希望有一天能夠實現胰腺β細胞的量產。

　　梅爾頓說：「我想起啤酒廣告，人們站在巨大的不鏽鋼大桶旁邊——「這將會發生，但未來幾年內不會發生。」

　　梅爾頓成立了創業公司Semma（以他的孩子Sam和Emma命名）Therapeutics，目前正在進行最後階段的動物試驗。其希望到2020年開始他的第一個臨床試驗。患者將有一個信用卡大小的細胞囊置於皮膚下面（或許是手臂或大腿內側）。第一步是建立設備安全性並延長細胞的活躍時間——梅爾頓希望最初是一年或更長時間，甚至可以持續十年以上;但實驗小鼠的壽命不足以測試細胞的活躍時間。梅爾頓最近在家人的感恩節晚宴上，問他現年20多歲的孩子是否願意參加臨床實驗。

　　他說：「這是他們第一次聽說臨床試驗將要到來。他們都在考慮這件事。」

　　梅爾頓開玩笑說，他的孩子們可能會想：「爸爸，這到底是怎麼回事？」

　　在這樣一個有著如此驚人潛力的領域，拖延是難以忍受的。無止境的等待意味著先天性致命缺陷的嬰兒不能得到治療，糖尿病患者會繼續死亡，受損的心臟將無法治癒。

　　幾十年來，研究幹細胞醫學潛能的科學家並沒有忘記這些宏偉的目標。現在許多人的研究已經觸及到了成功的邊緣。年齡相關性黃斑變性（一種眼部疾病）和其他形式失明的細胞療法試驗正在產生有希望的結果;今年，科學家們離人造血漿的目標又近了一步；而對猴子的一項研究表明，植入來自幹細胞的神經元可以幫助治療帕金森病。

　　梅爾頓說：「我意識到，跟記者說話的時候，當我說'多年過去'時，他們往往會認為'我們的讀者並不關心這個'。但是當你成功的時候，那療效會持續100年。」