「種植」肝臟！MIT領銜三大高校種出人類肝臟，成功在小鼠體內增殖50倍

　　原創 ：Sha DeepTech深科技

　　也許你並不知道，你身體里最勤勞也是最疲憊的器官就是它——肝臟。雖然只有大約 2 公斤的重量，但它的角色卻至關重要，去除毒素、儲存糖原、分泌蛋白質，它樣樣在行，可是如果有一天它罷工了呢？

　　許多疾病，如肝硬化和肝炎，都可能導致肝功能的衰竭。據世界衛生組織估計，到 2030 年，我國的慢性肝炎死亡人數可達1000萬例——肝炎，真的成了一種「無聲的疫情」。

　　當前，中國估計有 9000 萬慢性乙肝患者，其中 2800 萬人需要治療， 700 萬人因嚴重肝臟疾病和癌症發病風險需要緊急治療。中國慢性丙肝患者感染者約為 1000 萬人，其中 250 萬人急需治療。而相對於肝病患者巨大的需求量，供體肝臟數量可以說是微乎其微。

　　

　　儘管肝臟具有強大的再生功能，活體肝移植的危險性也不容忽視，目前世界範圍內已經有捐肝者死亡的案例，同時接受肝移植的患者常常伴隨一定的免疫排斥反應。

　　為了解決供體短缺的問題，麻省理工學院、洛克菲勒大學和波士頓大學三校合作，將三種細胞鑲嵌在生物可降解的支架中，合成了「人造肝」的基本單元。將「人造肝」小單元「植」入肝臟受損的小鼠腹部后，這個小單元擴增了高達 50 倍，並完全具備正常肝組織的功能！此項研究發表在 7 月 19 日《科學》子刊《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上。

　　目前，這項研究的移植體初始細胞主要來自因冷藏太久而不適合移植的人類肝臟。研究者也在探索移植體初始細胞的最佳來源，其他的可能性也包括從患者自身肝臟提取細胞，最終再次植入患者體內，這將避免強烈的排斥反應。誘導多能幹細胞產生的肝細胞也將是途徑之一。

　　

　　圖丨形成小葉狀微結構的「人造肝」

　　「器官永遠是供不應求，我們的目標是有一天能夠使用這種技術幫助患者進行器官移植」，本實驗的研究者之一、麻省理工學院電子工程與計算機科學系教授，醫學工程與科學研究所教授 Sangeeta Bhatia 表示。

　　這不僅是肝病重症患者的福音，對於很多慢性肝病患者來說，這更是天大的喜訊，因為一般來說，這些患者並不具備肝臟移植的資格。

　　「這些慢性肝病患者永遠都不會成為移植手術的候選人，但是他們卻同樣經受著肝病的折磨，對於這部分人群，如果能有個小型的「人造肝」來協助肝臟功能，想象一下這將是多麼令人興奮！。」

　　

　　圖 | 該項研究的負責人之一、麻省理工學院電子工程與計算機科學系教授、醫學工程與科學研究所教授 Sangeeta Bhatia

　　肝臟再生

　　事實上，目前可植入式肝臟的研究是在Bhatia實驗室之前工作的基礎上進行的。她改進了支架的形狀和大小，使其更便於植入小鼠的腹部。植入的肝細胞在小鼠體內可以接收血液供應，參與循環系統，行使正常的肝臟功能。

　　但是，這些植入的「人造肝」只有不足100萬個肝實質細胞（肝臟中行使關鍵功能的細胞）。一個健康的人類肝臟大約有1000億個肝實質細胞，Bhatia認為，如果能夠達到這個數量的10-30%，肝病患者就會得救了。

　　為了提高肝實質細胞的數量，研究者決定利用肝臟的一個關鍵特徵——再生。「肝臟是唯一一個可以再生的器官，更了不起的是，肝臟可以通過成熟細胞分裂，而不需要其他的幹細胞參與。」Bhatia說到。

　　

　　圖丨 「人造肝」接種體系的建立

　　Bhatia的團隊通過與波士頓大學的Christopher Chen教授合作，設計了一種由肝實質細胞、纖維母細胞、內皮細胞組成的「人造肝」基本單元。

　　首先，他們使肝實質細胞與纖維母細胞結合形成球狀的類器官，再將內皮細胞設計成束狀的結構，將這兩部分結構按一定的規律組合嵌入纖維蛋白。一旦將其植入小鼠體內，「人造肝」單元將會接收到周圍環境中信號刺激進行再生——內皮細胞生成血管，肝實質細胞再生增殖，經過11周的時間，「人造肝」最終擴增了50倍！

　　「這個想法就像是你在種器官，」Bhatia說，「真正讓人興奮地是，再生的組織與人體的肝臟結構十分相似。」

　　

　　那麼，接下來的問題就是，這些類器官到底是不是中看不中用呢？

　　功能齊全

　　在這個疑問下，研究者們又與來自洛克菲里大學的病毒學教授Charles Rice進行合作，將「人造肝」植入患有酪氨酸血症的小鼠體內，並使用可以誘導肝臟修復的藥物進行處理。（酪氨酸血症是一種酪氨酸代謝異常引起的疾病，慢性患者可引起肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，目前唯一有效的治療方法是早期肝移植手術。）如研究者所願，小鼠產生了肝臟再生信號。當然，這也是研究者未來希望在人體試驗中看到的現象。

　　肝臟在整個人體中具有數百種功能，大多數與新陳代謝的調節、有害物質的解毒以及膽汁的產生有關。測試顯示，在宿主小鼠體內，移植的人類肝臟具備以上示例的所有功能。

　　

　　圖丨健康肝臟與肝硬化

　　「這項工作非常有創意，」儘管並沒有參與研究，來自索爾克研究所的分子生物學教授Inder Verma對此給予了高度評價，「僅僅是原代肝細胞、內皮細胞和基質細胞的組合，就能最終完成 50 倍的擴增，這實在是讓人眼前一亮，同樣也為其他的類器官培養提供思路。」

　　更有趣的是，研究者同時發現，在移植后，人造肝甚至開始形成細小的膽管前體，要知道這可不是他們設計好的。「我們的下一步將研究這是怎麼形成的，是否可以使其更快更有序的發生，以及它們是否具有功能，」Bhatia表示。

　　古語云：種瓜得瓜，種豆得豆。現在看來「種肝得肝」似乎也並不遙遠，患者體內的一個細胞就可以生成一個所需的器官——未來「人造肝」的出現和應用必將從根本上解決供體短缺的問題，肝病患者將不再需要遙遙無期的等待。

　　-End-

未來「人造肝」的出現和應用必將從根本上解決供體短缺的問題，肝病患者將不再需要遙遙無期的等待。