人體最大蛋白質家族研究獲得重大進展

　　2017-05-18 15:39:27　來源: 中國科學報

　　本報訊（記者黃辛 見習記者朱泰來）5月18日凌晨，《自然》期刊同時在線發表兩篇G蛋白偶聯受體（GPCR）重大科研成果，分別由中科院上海藥物研究所、上海科技大學領銜，聯合復旦大學藥學院共同完成。

　　中科院上海藥物研究所領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素受體（GCGR）全長蛋白的三維結構，揭示了該受體蛋白不同結構域對其活化的調控機制。上海科技大學領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）七次跨膜區晶體結構，揭示了其別構調節機理。

　　GPCR是人體內最大的蛋白質家族，也是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。GPCR可分為A、B、C和F等4種類型，B型GPCR共有15個成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個受體分別是GCGR和GLP-1R，它們對於維持人體血糖水平起到重要調節作用。

　　GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療Ⅱ型糖尿病的重要靶點。中科院上海藥物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領銜的3個課題組，成功解析了全長GCGR蛋白與一種小分子變構調節劑和一個拮抗性抗體的抗原片段結合的複合物晶體結構。研究發現，GCGR連接胞外和跨膜結構域的肽段通過其構象變化在受體活化調控中扮演關鍵角色。

　　科研人員突破了GLP-1R在天然狀態下異常不穩定、重組表達產量低的瓶頸，藉助小分子拮抗劑進一步穩定受體蛋白，首次獲得了該受體7次跨膜區（非活化狀態）的晶體結構，解析度達到2.7埃。同時，科學家們推測了GLP-1R所屬的B型G蛋白偶聯受體家族可能的活化方式。這些發現為研發靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。