鈣和維生素D與心血管疾病關係的研究進展

鈣和維生素D與心血管疾病關係的研究進展
作者：寇黨培

現在，越來越多的人關注維生素D及鈣與心血管疾病(CV D)的關係。上世紀，大多數學者們認為維生素D及鈣是引發CV D的病因。本世紀初，人們對維生素D及鈣有了更進一步的認識。本綜述主要對維生素D及鈣與心血管疾病關係的近期臨床研究進展做一闡述。

1維生素D與心血管疾病

1．1流行病學研究的發現
維生素D水平測定25(O H)D的切點：1997年美國衛生部(I O M)將25(O H)D<27．5 nm ol／L確定為維生素D缺乏；其他研究機構將25(O H)D<50 nm ol／L定義為維生素D缺乏；25(OH)D<80 nmo]／L定義為維生素D不足。
Lu等調查我國5O一7O歲1 443例男性和1 819例女性維生素D水平，發現維生素D缺乏或不足約佔被調查人群的93．6％，男性和女性分別佔24．4％和69．2％。提示我國絕大多數50歲以上的成年人缺乏維生素D，這是非常值得關注的營養問題。
觀察性研究和社會生態學研究提示低水平的維生素D狀態可伴有危及生命的疾病如惡性腫瘤、CVD和糖尿病等，從而使死亡率增加。Aut ier等發現補充維生素D，死亡的相對風險下降。

1．2基礎研究
維生素D的激素形式1，25(O H)D 3通過細胞核受體——維生素D受體(VDR)發揮生理作用，1，25(O H)2D，與V D R結合后，影響細胞的生長、分化和凋亡。V D R在多種組織如血管平滑肌細胞(V SM C)、內皮細胞、心肌細胞等存在。維生素D的活性代謝物1，25(OH)D對於腎素．血管緊張素系統具有負相調節作用，還有抑製表皮生長因子對平滑肌細胞的增殖作用。這一研究結果給維生素D與CV D的關係奠定了基礎。
Cart hy等H證實，1，25(O H)2D 3有阻斷V SM C的生長和增殖的作用。M ancuso等的研究表明，1，25(O H)：D，治療在預防高血壓導致的心肌肥厚和充血性心衰中具有重要作用。維生素D受體在調節心血管、免疫、代謝功能等方面起重要作用。流行病學、臨床前和臨床研究都已證實V D R活化缺乏常伴有CV D的風險增加J。應用維生素D或者V D R協同劑(V D R A s)可以改善主要的心血管風險因素如高血壓、內皮功能紊亂、動脈粥樣硬化、血管鈣化、心臟肥大和進行性的腎臟功能損傷。25(O H)D水平測定能夠反映維生素D缺乏狀態，但是不能真正反映VD R活化的狀態。儘管V D R在心血管功能調節方面有重要作用，V D RA s可能在CV D治療方面有重要作用，但是目前V D R A s還不能作為CV D治療的藥物。

1．3臨床研究
近些年來發現維生素D在多個臟器有很重要的作用，包括心血管系統。一項前瞻性分析顯示在高血壓、高血脂、糖尿病和周圍血管病的人群，維生素D缺乏顯著增加；沒有危險因素而有嚴重維生素D缺乏的人群更容易發生糖尿病、高血壓、肥胖以及代謝疾病；維生素D水平與冠心病、心肌梗死、心衰猝死和卒中高度相關川。另一項前瞻性研究結果表明，25(O H)D水平和男性受試者的心肌梗死風險顯著相關，和心血管病風險呈梯度相關關係J。Reis等隨訪了參加Fr am．i ngham子項研究且在入組前沒有CV D疾病的受試者，測定了入組時的m清25(O H)D水平，平均隨訪5．4年，結果表明，與25(O H)D≥15 ng／m]的受試者相比較，25(OH)D<15 ng／m l的受試者心血管事件的風險比為1．62。伴有高血壓的受試者，這種影響更為顯著。心血管事件的風險比與維生素D的缺乏程度顯著相關(P<0．05)。Li等。。對參加CH I A N TI研究的成年人進行25(O H)D和心血管病和死亡率關係的研究，隨訪6．5年顯示，25(O H)D>26．5 ng／m l與25(O H)D<10．5 ng／m l相比較，心血管原因死亡顯著增加(P<0．05)。

2鈣與血管鈣化和心血管疾病

2．1動脈血管鈣化
早期動脈粥樣硬化患者的血管中出現血管鈣化現象，其發生與心腦血管疾病的進展密切相關。血管鈣化就是血管壁上出現鈣鹽沉積現象。血管鈣化又稱營養障礙性鈣化，是骨形成的另一種形式，是異位的骨形成。是在動脈血管壁上形成了骨骼樣的物質，其危害是造成血管動脈硬化、血管狹窄、極易導致心肌梗死和卒中。血管鈣化發生於大動脈和中動脈管壁的內膜和中膜，即血管內膜鈣化和血管中層鈣化。內膜鈣化常累及大血管和冠狀動脈；血管中層鈣化多發生於老年人、糖尿病和尿毒症等疾病的血管。中膜鈣化造成血管中層厚度增加，動脈僵硬，順應性降低，收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓增大，心室肥厚，影響冠狀動脈的供血和供氧。

2．2動脈血管鈣化的病因及其機制既往多認為血管鈣化是機體鈣磷代謝失衡所致的鈣鹽沉積於組織間的被動過程。近10多年來研究血管鈣化發病新機製取得了重要進展，主要包括以下幾個方面：(1)成骨細胞和破骨細胞的標誌分子不僅僅是判斷骨生成或骨質疏鬆的標誌物，也是血管鈣化的發生和發展的標誌物。(2)血管組織局部旁分泌／自分泌的活性因子在血管鈣化的發生和發展中亦具有重要的調節作用。(3)基質囊泡形成是血管平滑肌細胞鈣化的關鍵環節。(4)內質網應激誘導的細胞凋亡參與血管鈣化的發生。(5)血管鈣化的細胞來源具有多樣性。
血管鈣化發生的中心環節是V SM C向成骨樣細胞的轉化，成骨細胞的誘導以及抑制鈣化的有關因子缺失都可導致動脈鈣化。血管鈣化的主要原因之一是大劑量鈣磷產品的應用。鈣代謝紊亂時CVD發病率和病死率均升高1。CVD主要包括血管鈣化、瓣膜鈣化和心肌鈣化，臨床表現為心力衰竭、肺動脈高壓、左心室肥厚、房室傳導阻滯和心律失常，甚至造成心肌梗死和卒中。
鈣劑攝人人體後有兩種不同的沉積途徑，一是沉積到正確的部位，比如骨骼和牙齒；二是沉積到錯誤的部位，比如動脈血管、心臟瓣膜和關節軟骨。在冠狀動脈和主動脈，鈣化的存在常常提示動脈粥樣硬化斑塊的存在。動脈鈣化與血液內的鈣磷濃度有關。生理環境下，鈣磷濃度處於平衡狀態，體內存在很多抑制鈣化、抑制鈣磷沉積的蛋白質，阻止自發性鈣化的形成。這些抑制因子如M G P、Gla蛋白、羧化酶等。這些因子廣泛存在於機體的各種組織中特別是動脈血管中。這些酶在動脈組織的分佈較廣泛，酶的活性下降導致動脈硬化發生。

2．3研究結果
動脈鈣化與骨吸收增加有關，骨吸收抑製劑雙磷酸鹽具有抑制鈣磷結晶沉澱並預防動脈鈣化的作用。Nibbel i nk等副的研究表明，抑制骨吸收劑量的阿侖膦酸鈉具有顯著減少動脈鈣化的作用。G i nde等研究了含氮雙磷酸鹽(NCBP)對心血管鈣化的影響，包括主動脈瓣、冠狀動脈等，結果表明，65歲以上的老年人，服用N CBP減少心血管的動脈鈣化，而小於65歲的服用N C BP卻增加了心血管動脈鈣化，與年齡相關的不同甚至相反的結果值得進一步研究。
補充維生素D和鈣劑，對心血管的影響與心電圖的Q T間期有關，Q T間期與血清總鈣、離子鈣呈顯著負相關，與血清磷呈顯著正相關；沒有發現25(O H)D和QT間期之間有相關關係。有研究表明，老年人血清25(O H)D和認知功能呈正相關，高血鈣水平會使老年人的認知功能下降。K endf ick等研究結果表明，25(OH)D和鈣的補充與認知並無相關關係。

2．4近期研究結果
最近發表的臨床試驗的結果提示，老年絕經后女性補充大劑量的鈣有心血管事件增加的風險。已經證實，補充鈣對H DL和H D L／LD L比值都有增加的傾向，對於血壓和體重也都有下降的作用。觀察性研究結果表明，補充鈣的絕經后女性心血管事件數較低鈣攝入者更少。
評估補鈣與心血管事件的臨床試驗很有限。為進一步探討鈣補充劑對心血管的危險，Rei s等的研究結果表明，鈣劑治療組的心梗發病率為2．5％，安慰劑對照組為2．0％，鈣劑補充可增加心梗相對風險22％，有統計學意義(P<0．05)。服用鈣劑組患心梗和卒中的風險高16％，也具有統計學意義(P<0．05)。

維生素D缺乏與糖尿病、代謝綜合征和CVD的風險密切相關。維生素D缺乏增加高血壓、心臟猝死和心衰的風險。維生素D在高血壓治療中的隨機臨床試驗結果不一，但是這些試驗的設計限定了結論。目前尚無應用維生素D或其類似物治療對於心血管終點影響的大型隨機臨床試驗發表。
鈣攝取和補充與心血管風險的關係研究提示，低鈣攝人伴有收縮壓增加，卒中增加，補充鈣劑會使血壓下降，但是補充鈣劑對心肌梗死似乎有增加的傾向，對卒中的影響不明確。維生素D和胰島素抵抗密切相關且呈負相關關係，這就解釋了單純補鈣和維生素D與鈣劑同時補充的區別之所在。
綜上所述，現在許多老年人往往同時面對動脈硬化、骨質疏鬆和關節疾病的三重問題。化解這一矛盾，既改善骨質疏鬆又不造成或加重動脈硬化，是臨床醫生面對的重要課題。以下幾個方面值得關註：(1)盡量避免過量服用鈣劑，特別是對已經出現血管鈣化者。(2)降低三醯甘油和膽固醇水平，特別是LD L·C，後者極易氧化為氧化低密度脂蛋白膽固醇(ox—LDL—C)，被遷移進入血管壁的巨噬細胞所吞噬成為泡沫細胞，泡沫細胞是血管斑塊的主要成分。血管鈣化患者大多同時伴有血管的脂肪和膽固醇沉積，沉積物可造成血管損傷，進而激發血管鈣化過程。(3)維生素D與鈣劑同時補充。(4)定期進行血管鈣化檢查，監測病情進展。