最詳細的痤瘡治療方案（上）

1、痤瘡發生的病理生理學因素

痤瘡的發生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管阻塞、細菌感染和炎症反應等諸多因素密切相關。引起痤瘡的病理生理基礎是皮脂腺快速發育和皮脂過量分泌，而皮脂腺的發育是直接受雄激素支配的。進入青春期后雄激素特別是睾酮的水平快速升高，睾酮在皮膚中經5-α還原酶的作用轉化為二氫睾酮，後者與皮脂腺細胞雄激素受體結合發揮作用。雄激素水平的升高可促進皮脂腺發育，併產生大量皮脂。部分痤瘡患者血中睾酮水平較無痤瘡者高。此外孕酮和腎上腺皮質中的脫氫表雄酮也有一定的促皮脂分泌作用。皮脂主要由角鯊烯、蠟酯、三醯甘油和少量固醇及膽固醇酯組成，痤瘡患者的皮脂中蠟酯含量較高，亞油酸含量較低，而亞油酸含量的降低可使毛囊周圍的必需脂肪酸減少，並促進毛囊上皮的角化。

毛囊皮脂腺導管的異常角化是另一個重要因素。粉刺的形成始於皮脂腺毛囊的擴大，這種擴張繼發於異常角化的角質細胞。在毛囊漏斗下部，角質形成細胞中板層顆粒減少，代之以大量張力細絲、橋粒和脂質包含體，這種角質細胞不易脫落，導致角質層增厚和角質物堆積，使毛囊皮脂腺導管堵塞、皮脂腺排出障礙，最終形成角質栓即微粉刺。

大量皮脂的分泌和排出障礙易繼發細菌感染。毛囊中存在多種微生物如痤瘡丙酸桿菌、白色葡萄球菌和馬拉色菌，其中以痤瘡丙酸桿菌感染最為重要。痤瘡丙酸桿菌為厭氧菌，皮脂的排出受阻正好為其創造了良好的局部厭氧環境，使得痤瘡丙酸桿菌大量繁殖，痤瘡丙酸桿菌產生的酯酶可分解皮脂中的三醯甘油，產生遊離脂肪酸，後者是導致痤瘡炎症性損害的主要因素。此外，痤瘡丙酸桿菌還可產生多肽類物質，趨化中性粒細胞，活化補體和使白細胞釋放各種酶類，誘發或加重炎症。

除上述因素外，部分患者痤瘡的發生還與機體的免疫功能等有關，特別是在一些特殊的痤瘡如聚合性痤瘡和暴發性痤瘡，免疫反應起著重要的作用。


2、痤瘡的分級

痤瘡分級是痤瘡治療及療效評價的重要依據。根據痤瘡皮損性質及嚴重程度可將痤瘡分為三度4級：
1級（輕度）：僅有粉刺；
2級（中度）：除粉刺外還有炎性丘疹；
3級（中度）：除有粉刺、炎性丘疹外還有膿皰；
4級（重度）：除有粉刺、炎性丘疹及膿皰外還有結節、囊腫或瘢痕。

3、痤瘡的局部治療

3.1 局部清洗
用清水洗臉，去除皮膚表面的油脂、皮屑和細菌的混合物。但不能過分清洗。忌用擠壓、搔抓粉刺。此外，忌用油脂類、粉類護膚美容化妝品及含有糖皮質激素成分的軟膏及霜劑。

3.2 外用藥物治療

3.2.1 維A酸類藥物
①0.025%~0.1%維A酸（全反式維A酸）霜或凝膠：此葯可以調節表皮角質形成細胞的分化，使粉刺溶解和排出。開始用藥5~12d時皮膚有輕微刺激反應，如局部潮紅、脫屑，有緊繃或燒灼感，但可逐漸消失。故應從低濃度開始使用，每晚應用1次，避免光照后增加藥物刺激性，癥狀改善後每周外用1次。
②13-順維A酸凝膠：調節表皮角質形成細胞的分化，減少皮脂分泌，每日1次或2次。
③第2代維A酸類葯：0.1%阿達帕林凝膠，每晚1次，治療輕、中度痤瘡有較好療效。0.1%他扎羅汀乳膏或凝膠，隔日晚上使用1次，以減少局部刺激。

3.2.2 過氧苯甲醯
此葯為過氧化物，外用后可緩慢釋放出新生態氧和苯甲酸，具有殺滅痤瘡丙酸桿菌、溶解粉刺及收斂作用。可配製成2.5%、5%和10%不同濃度的洗劑、乳劑或凝膠，應從低濃度開始使用。含有5%過氧苯甲醯及3%紅黴素的凝膠可提高療效。


3.2.3 抗生素
紅黴素、氯黴素或克林黴素（氯潔黴素）用乙醇或丙二醇配製，濃度1%~2%，療效較好。1%克林黴素磷酸酯溶液不含油脂和乙醇的水溶性乳液，適用於皮膚乾燥和敏感的痤瘡患者。1%克林黴素溶液也同樣有效。

3.2.4 壬二酸
此葯能減少皮膚表面、毛囊及皮脂腺內的菌群，尤其對痤瘡丙酸桿菌有抑制作用及粉刺溶解作用，對不同類型痤瘡均有效。可配成15%20%的霜劑外用，其不良反應為局部紅斑及刺痛。

3.2.5 二硫化硒
2.5%二硫化硒洗劑具有抑制真菌、寄生蟲及細菌的作用，可降低皮膚遊離脂肪酸含量。用法為潔凈皮膚后，用藥液略加稀釋均勻地塗佈於脂溢明顯的部位，約20min后再用清水清洗。
3.2.6 硫磺洗劑
5%~10%硫磺洗劑具有調節角質形成細胞的分化，降低皮膚遊離脂肪酸等作用，對痤瘡丙酸桿菌亦有一定的抑制作用。

4 痤瘡的抗生素治療

口服抗生素是治療痤瘡特別是中、重度痤瘡有效的方法之一。在眾多定植的微生物（包括表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、馬拉色菌和其他革蘭陰性桿菌等）中，只有活的痤瘡丙酸桿菌與痤瘡炎症反應加重有明確的關聯，故選擇針對痤瘡丙酸桿菌敏感的抗生素是非常重要的。除感染引起的炎症外，免疫和非特異性免疫反應也參與了痤瘡炎症性損害的過程，因此既能抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖又兼顧非特異性抗炎症作用的抗生素應優先考慮使用。

綜合以上因素，結合抗生素葯代動力學特別是選擇性分佈於皮脂溢出部位，應首選四環素類，其次大環內酯類，其他如磺胺甲惡唑-甲氧苄啶（復方新諾明）和甲硝唑也可酌情使用，但β內醯胺類抗生素不宜選擇。四環素類中第1代四環素類藥物如四環素口服吸收差，對痤瘡丙酸桿菌的敏感性低；第2代四環素類藥物如米諾環素、多西環素和賴甲四環素應優先選擇，兩者不宜相互替代。對系統性感染目前重要或常用的抗生素如克拉黴素、羅紅黴素、左氧氟沙星等避免使用。

由於抗生素治療痤瘡主要是抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖，而不是非特異性抗炎作用，故防止或減緩痤瘡丙酸桿菌產生耐葯十分重要，這就要求在使用抗生素治療痤瘡應規範用藥的劑量和療程。通常米諾黴素和多西黴素的劑量為100-200mg/d，可以1次或分2次口服，四環素1.0g/d，分2次空腹口服，紅黴素1.0g/d，分2次口服。療程6-12周。

抗生素治療痤瘡應注意如何避免或減少耐藥性的產生。包括：①避免單獨使用治療痤瘡，特別是長期局部外用；②治療開始要足量，一旦有效不宜減量維持; ③治療后2-3周無療效時要及時停用或換用其他抗生素，並注意患者的依從性和區別革蘭氏陰性菌性毛囊炎；④要保證足夠的療程，並避免間斷使用；⑤痤瘡丙酸桿菌是正常皮膚的寄生菌，治療以有效抑制其繁殖為目的，而不是達到完全消滅，因此不可無原則地加大劑量或延長療程，更不可以作為維持治療甚至預防複發的措施；⑥條件許可的情況下可監測痤瘡丙酸桿菌的耐藥性，指導臨床合理用藥。

治療中要注意藥物的不良反應，包括較常見的胃腸道反應、葯疹、肝損害、光敏反應、前庭受累（如頭昏、眩暈）和良性顱內壓增高症(如頭痛)等。罕見的不良反應有狼瘡樣綜合症，特別是應用米諾黴素時，對長期飲酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者宜慎用或禁用。四環素類藥物不宜用於孕婦和16歲以下的兒童。將米諾黴素每日劑量分次口服，或使用緩釋劑型每晚1次服用，可部分減輕不良反應。出現嚴重不良反應或患者不能耐受時要及時停葯，並對症治療。大環內酯類和四環素類藥物均易產生藥物的相互作用，聯合其他系統藥物治療時要注意藥物間的相互作用。

5 痤瘡的維A酸治療

口服異維A酸是治療嚴重痤瘡的標準方法，也是目前治療痤瘡最有效的方法。異維A酸作用於痤瘡發病的所有病理生理環節，治療效果雖顯著，但考慮到其不良反應，故盡量不作為輕度痤瘡的首選治療。
口服異維A酸的應用指征：
①嚴重的結節囊腫性痤瘡及其變異形式；
②伴有瘢痕形成的炎性痤瘡；
③對以下治療無效的中、重度痤瘡：採用聯合療法治療3個月，包括全身應用四環素類藥物者；
④伴有嚴重心理壓力的 痤瘡患者（毀容恐懼症）；
⑤革蘭陰性桿菌毛囊炎；
⑥頻繁複發的需要重複和長程全身應用抗生素者；
⑦由於某種原因需要迅速痊癒的少數患者。

使用劑量：常用劑量為0.25-0.5mg/(kg.d)，為了減少不良反應，劑量不應超過0.5 mg/(kg.d)。療程決定於患者的體重和每日所用的劑量。最小累積劑量是以60mg/kg，為目標，但如果累積劑量達到60mg/kg尚未取得滿意療效時，可以增加到75mg/kg.然而即使1級痤瘡完全清除，在尚未達到60mg/kg域值時就停止使用異維A酸，則永久性治癒的概率會顯著降低。也有所謂的衝擊療法，就是每月的最初7d使用異維A酸0.5mg/(kg.d)，這種方法在曾經完成全療程后仍然複發者、病程遷延和治療抵抗的痤瘡患者中有較好的療效。

在某些條件下，如患有嚴重粉刺的青少年，可以採用連續低劑量的異維A酸進行治療，在最初階段這些患者粉刺溶解的效果很差，但是異維A酸10-20mg/d，使用4-6個月療程能夠較快清除皮損，然後外用維A酸以維持療效。不提倡大劑量維A酸療法，因為療效提高並不明顯，反而可能出現潛在的嚴重毒性反應。

系統使用維A酸前，對患者的輔導和解說是非常重要的。應向患者說明維A酸能引起很多不良反應，特別是致畸胎作用。患者在治療前1個月應嚴格避孕，直至在治療結束后3個月內也應避孕。如果在治療過程中懷孕了，必須採取流產處理。少數患者使用維A酸後會產生抑鬱癥狀。有抑鬱病史或家族中的患者用藥要謹慎，一旦發生情緒波動或出現任何抑鬱癥狀，應立即停葯。

異維A酸的其他不良反應主要是皮膚黏膜乾燥。開始階段會有暫時的痤瘡加重。5%的患者會有光敏感，關節和肌肉疼痛，在夜間行駛時發生嚴重夜盲，重度脫髮，血三醯甘油可能升高。治療開始前進行肝功能和血脂檢查，並在治療1個月後複查。如果均正常，就不需要進一步的血液檢查。

長期大劑量應用可引起骨骺畸形，如骨質增生、脊髓韌帶鈣化、骨質疏鬆。應注意異維A酸不能與四環素類藥物同時應用，也不能系統應用糖皮質激素，因為異維A酸與糖皮質激素可能會協同誘發顱內壓升高。維胺酯也可以替代異維A酸，但口服吸收略差，起效慢，不良反應相對較輕。

6 痤瘡的激素治療

6.1 雌性激素和抗雄性激素類藥物的應用
6.1.1 雌性激素
雌性激素包括雌激素和孕激素兩大類。目前認為雄激素在痤瘡發病中起一定作用，女性中、重度痤瘡患者，如果同時伴有雄激素水平過高，雄激素活動旺盛的表現如皮脂溢出、痤瘡、多毛、雄激素源性脫髮（SAHA）或存在多囊卵巢綜合症（PCOS）,應及時採用雌、孕激素治療。對於遲髮型痤瘡及在月經期前痤瘡顯著加重的女性患者也可考慮聯合使用避孕藥。美國食品藥品管理局（FDA）批准避孕藥可用於治療年齡>15歲的女性痤瘡患者。

口服雌、孕激素治療痤瘡的作用機制：
（1）雌激素：
①通過減少卵巢和腎上腺皮質功能亢進引起的雄激素分泌過多，同時刺激肝臟的性激素結合球蛋白合成（SHBG）,降低血清中活性雌激素的濃度，起到抗皮脂分泌的作用。
②雌激素可以增加SHBG合成量，減少遊離睾酮量。
③雌激素有縮小皮脂腺的體積並抑制皮脂腺細胞內脂質合成的作用。
(2)孕激素：
①為5-α還原酶抑製劑，它可以通過負反饋抑制作用，使血漿中的睾酮和脫氫睾酮量降低。
②可以抑制皮脂腺細胞和角質形成細胞轉化睾酮的能力。③醋酸環丙孕酮還可以阻斷性激素與其受體結合。
（3）雌激素和孕酮還可以直接作用在毛囊皮脂腺，減少皮脂分泌和抑制粉刺形成。
口服避孕藥 口服避孕藥是雌激素和孕激素的復方製劑，其種類選擇也非常重要。

有的避孕藥中含有性激素成分，某些人工合成的孕激素與雄激素受體有交叉反應，可降低SHBG，增加遊離睾酮的量，從而加重或引起痤瘡。

目前常選擇治療痤瘡的藥物有復方醋酸環丙酮片（達因-35，Diane35,每片含醋酸環丙酮2mg+炔雌醇35ug）,在月經周期的第1天開始服用1片，連用21d，停葯7d，再次月經后重複用藥21d,連用2-3個月後有效，療程3-4個月。對於皮脂溢出特別多的患者，常規使用避孕藥治療效果往往不好，可以在口服達因-35的基礎上，在月經周期的5-14d另外服用50-100mg醋酸環丙氯地孕酮，療效可以明顯提高。不良反應有少量子宮出血、乳房脹痛、上腹部不適及面部皮膚髮紅、體重增加、深靜脈血栓、出現黃褐斑等。


6.1.2 其他抗激素治療
安體舒通 安體舒通又稱螺內酯，是醛固酮類化合物。作用機制：
①競爭性抑制二氫睾酮與皮膚靶器官的受體結合，從而影響其作用，抑制皮脂腺的生長和皮脂分泌。
②抑制5-α還原酶，減少睾酮向二氫睾酮轉換。推薦劑量為1-2mg/(kg.d)，療程為3-6個月。不良反應為月經不調（發生概率與劑量呈正相關）、噁心、嗜睡、疲勞、頭昏或頭痛和高鈣血症。孕婦禁忌。不推薦男性患者使用，用后可能出現乳房發育、乳房脹痛等癥狀。
甲氰咪胍（西咪替丁） 有弱的抗雄激素作用，能競爭性阻斷二氫睾酮與其受體結合，但不影響血清雄激素水平，從而抑制皮脂分泌。推薦劑量為200mg，每日3次，療程4-6周。

6.2 糖皮質激素的應用
糖皮質激素具有抑制腎上腺皮質功能亢進引起的雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用。

口服糖皮質激素主要用於暴發性痤瘡或聚合性痤瘡，因為這些類型的痤瘡往往與過度的免疫反應和炎症有關，短暫使用糖皮質激素可以起到免疫抑制及抗炎作用。但應注意糖皮質激素本身抗炎誘發痤瘡。口服僅有於炎症較重的患者，而且是小量，短期使用。

推薦劑量：
①暴發性痤瘡：潑尼松20-30mg/d，持續4-6周，之後2周內逐漸減量，加用維A酸口服。
②聚合性痤瘡或暴發性痤瘡在口服維A酸治療時出現病情加重，給予潑尼松20-30mg/d，持續2-3周，之後6周內逐漸減量;同時停用口服維A酸或減量至0.25 mg/(kg.d)，然後根據病情增加或減少劑量。
③潑尼松5 mg/d或地塞米松0.375-0.75 mg/d，每晚服用，抗炎抑制促腎上腺激素清晨的高分泌，抑制腎上腺和卵巢產生雄激素，好轉后逐漸減量。對於在月經前加重的痤瘡患者，可以在月經前10d開始服用潑尼松5 mg/d至月經來潮為止。Fisher等認為大劑量糖皮質激素有抗炎作用，小劑量則有抗雄激素作用。