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抗生素相關性腹瀉的診斷與治療進展
日期:2006-03-16 11:19:24 點擊:0 作者: 來源:
http://lunwen.24en.com/yaoxue/2006-03-16/6652.html
[摘要] 詳細介紹抗生素相關性腹瀉的病因、診斷及治療的最新進展,在此抗生素應用較為普遍的年代,本文可供臨床醫師參考。
抗生素相關性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,簡稱AAD)是指應用抗生素後繼發腹瀉,為較常見的藥物不良反應,其發生率視不同抗生素而異,約為5 %~39 %[1,2]。按AAD的病情程度不同,包括單純腹瀉、結腸炎或偽膜性結腸炎。偽膜性結腸炎(pseudomembranous colitis,簡稱PMC)指病情嚴重,在結腸粘膜有偽膜形成的特殊類型,如不及時認識,給予合理治療,可導致併發症,死亡率高達15 %~24 %。本病的發生,目前較為一致的看法,是抗生素破壞了腸內菌群的自然生態平衡,即生理性細菌明顯減少,而需氧性菌及兼性厭氧菌數量增加,其中與PMC發病有關的主要是難辨產氣莢膜芽胞桿菌(Clostridium difficile,簡稱CD),它產生的2種毒素,毒素A為腸毒素,毒素B為細胞毒素,2種毒素均可引起腸道粘膜損傷和炎症。其他細菌尚有產氣莢膜芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、產酸克雷伯桿菌和沙門菌屬[3]。凡能對抗細菌的藥物,幾乎均可引起AAD,以林可黴素(lincomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、氨苄西林(ampicallin)多見[4]。此外,頭孢菌素族、青霉素類等也常見到,氨基糖苷類抗生素較少發生。但抗結核桿菌、真菌和抗寄生蟲的抗菌葯尚未見報道。本病發生的危險因子,除與不同的抗生素和應用抗生素時間長短有關外,尚與病人的年齡(<6 a或>65 a),基礎病的嚴重度,過去有否腸道疾病或AAD,有否免疫抑制,住院時間長短,有否外傷、手術、鼻飼等有關[5]。也有認為大多PMC見於平素較為健康者。本病在女性中發病有增加,口服與腸外應用抗生素均可引起本病。最近報道1例,32 a,女性病人,陰道應用林可黴素乳膏3 d后發生水瀉,在大便內證實有CD[6],確甚少見。
AAD的診斷 病人在應用抗生素過程中,如出現腹瀉,應警惕本病的可能。單純腹瀉病人,癥狀輕微,結腸無偽膜形成,停用有關抗生素后,腹瀉自行好轉。PMC病人癥狀較重,每日有5次或更多次的不成形便,可無肉眼血便或粘液便,這些病人大多有CD感染,腹瀉同時伴有腹脹、腹痛,並有發熱,有時被誤認為原有感染性疾病的惡化。在病變的發展中,可出現難以忍受的腹痛,類似急腹症。如持續用有關抗生素,則癥狀加重,可伴脫水、電解質紊亂,大量清蛋白丟失,甚則死亡。
最近報道的藥物相關性出血性腸炎,也論述了抗生素相關性出血性結腸炎(antibiotic associated hemorrhagic colitis,簡稱AAHC),約85%的病人由口服氨苄西林及其衍生物引起[7]。以肉眼血性大便為主要臨床表現,病變局限於右半結腸,每日大便十餘次,病程短,可在1~3 d后自愈。本病病人大便內未找到CD,故原因還不清,可能為藥物的變態反應所致。認為與PMC有所不同的又一型AAD。AAHC的診斷,目前主要靠結腸鏡檢查,在升結腸和橫結腸粘膜有瀰漫性出血和水腫[6]。
AAD的發病可在抗生素應用4~10 d后出現癥狀,但變異很大,最短的在服藥4 h即發病。有報道口服氨苄西林致AAHC者,在服用2~7 d后發病。特別要警惕的,據報道至少1/3的AAD病人,癥狀的出現可遲在有關抗生素已停用,甚至停用1~2 wk后才發病。
對AAD有確診價值的實驗室檢查是糞便作厭氧菌培養,多數病例可有CD生長。糞便CD的細胞毒素試驗,對AAD的診斷也有一定價值。如第1次陰性,對可疑病例應複查,有些病例可呈陽性。將病人的糞便濾液稀釋不同的倍數,置組織培養液中,觀察細胞毒作用,1∶100以上有診斷意義,污泥產氣莢膜芽胞桿菌抗毒素中和試驗常陽性。最近介紹以免疫法檢測糞便CD毒素A的方法,與組織培養檢測該菌的細胞毒素(毒素B)試驗相比,前者的敏感性為9 1.5 %,特異性為99 %,該法簡單而快速,在30 min內可見結果[8]。
其他實驗室檢查可出現異常的周圍血白細胞增多,多在10~20×109.L-1以上,甚或更高,以中性粒細胞增多為主。糞便常規可無特殊改變,僅有白細胞,多數無肉眼血便或粘液便。可有低清蛋白血症,水、電解質和酸鹼失衡。
在懷疑本病時,應及時作纖維結腸鏡檢查,對診斷有很大幫助。內鏡第1次檢查陰性,如病情無好轉,應重複檢查可發現典型的偽膜。內鏡下PMC病變特徵[9]:
1 早期病變 在正常腸粘膜上可見散在的充血斑,微隆於粘膜。
2 典型病變 進一步發展,早期的充血斑呈現點狀偽膜,繼而相互融合成數毫米至數厘米的圓形、橢圓形偽膜。病變呈散在或較密集分佈,散在病灶之間可見正常粘膜是本病的特徵之一。但重症病例偽膜可融合成片,甚至呈管型。偽膜呈黃白色、灰色、灰黃色、黃褐色不等,隆起於粘膜,周圍繞以紅暈是另一特徵。偽膜不易脫落,如剝下可見粘膜缺損形成糜爛,常有滲血。
3 修復過程 偽膜脫落,隱窩內瀦留分泌物排除,粘膜展平上皮細胞再生修復呈紅色斑樣,10 d后粘膜恢復正常,無疤痕遺留。
病變處採取活組織作顯微鏡檢查,對診斷PMC有很大幫助。疾病早期偽膜很小,肉眼不一定看到,而活組織顯微鏡下可顯示典型病變。
X線:腹部平片示腸麻痹或輕至中度腸擴張。PMC不宜作鋇劑灌腸檢查,因其既無特徵,又可使病情加重。
重症PMC可誘發中毒性腸擴張和結腸穿孔,幸較罕見。在臨床上尚與真菌性腸炎、潰瘍性結腸炎、結腸克隆病和缺血性結腸炎相鑒別。
AAD的治療 即刻停用可疑抗生素。輕型AAD不一定是CD毒素所致,有認為抗生素引起的腸功能紊亂,停用抗生素后大多數病例很快恢復。不宜應用抗腸蠕動葯,如地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide),其對PMC不僅無效,且可誘發中毒性結腸擴張。加強支持治療,糾正低清蛋白血症,水、電解質、酸鹼失衡。
由CD毒素所致的偽膜性結腸炎,目前首選甲硝唑(metronidazole)250 mg,每日4次口服,共10 d。重症病例有頻繁嘔吐不能口服者,可用靜脈滴注給葯,但療效不及口服法[10]。次選為口服萬古黴素(vancomycin),全身毒性作用不明顯者,每次用量125~500 mg,每日4次,服用10 d,小劑量的療效優於大劑量,因小劑量對腸道菌群影響小[10]。在治療過程中作糞便細胞毒素測定,或作CD培養,對預測停葯后複發有一定幫助。複發者以萬古黴素治療仍有效。
最近報告雙歧三聯活菌(Bifidobacteria)、酪酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium butyricunm)、地衣芽胞桿菌膠囊(Bacillus licheniformis)等微生物製劑,對腸道正常菌群生長有促進作用,從而起到調整腸內正常菌群。據報道也有一定治療作用[11]。有建議口服生物製劑亦有預防作用。目前均不主張應用皮質激素治療本症。
對合併中毒性結腸擴張病人,不宜口服藥,可作迴腸或橫結腸造瘺,經瘺口或直腸將萬古黴素作腸腔內注射,亦可腸道外給葯。
暴髮型病例,內科治療無效,病變主要在結腸,或有顯著的腸梗阻、中毒性巨結腸、腸穿孔時,可行結腸切除或迴腸造瘺術。
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