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中藥的科學研究豐碑

作者:犀利哥  於 2012-1-2 03:50 發表於 最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

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中醫到底是什麼?是巫術, 神學等騙人的把戲還是醫學, 科學,  網上包括村裡的爭論不絕於耳, 見仁見智。 下面的文章是北大生命科學院院長饒毅最近寫的一篇關於中藥重要成就的文章。 有興趣的人可以認真的讀一下, 我相信對於了解中醫到底是什麼會有所幫助的。有些長。。。
 
 
 
中藥的科學研究豐碑
饒毅1 黎潤紅2 張大慶2
中國 北京 100871北京大學 1生命科學學院 2醫學部
摘要
1970年代早期,多數中國科學家,在文化大革命中努力生存而無機會開展研究。兩位年輕的研究者屠呦呦和張亭棟,分別在發現抗瘧新葯青蒿素和揭示砒霜化學成分三氧化二砷對白血病的治療作用的過程中起了關鍵作用。回顧四十年前開始的歷程,不乏曲折和反諷。青蒿素工作源於中國幫助越南抵抗美國,三氧化二砷源於觀察、驗證和改進鄉村中醫的實踐。雖然他們的藥物挽救了世界上很多生命,兩位研究者迄今未獲國內外充分肯定,屠呦呦有爭議、張亭棟基本默默無聞。相關的文獻埋沒於冷僻的雜誌和一般不易看到的內部會議資料。基於原始中文論文、文件和採訪,我們在此呈現這些發現的歷史概貌。沒有逃脫我們的注意,在古代和近現代中文文獻及醫療實踐中,可能還有尚待重新發現的珍寶。
引言
在中國使用了上千年的傳統藥物,能否改善現代人類的健康?在中國,有些人不認為這是問題,而在中國以外的世界,中藥並非現代人類普遍使用藥物的主要來源。
對中藥有兩種截然相反的看法:在現代醫學進展到今天後中藥意義很小,甚至毫無作用;或者,中藥很有用,但中藥必需使用復方,且不能按照現代科學標準來評判,必須用它自己特殊的標準。
我們試圖通過研究青蒿素和三氧化二砷的歷史,探尋這些問題的答案。我們研究顯示,青蒿素和三氧化二砷都是以現代科學的方法所獲得,遵循科學的標準所確立其效果。這些藥物經受了時間的考驗,並挽救了大量患者的生命,從而證明了從傳統藥物獲得確定化學成分藥物的價值。我們的結論是,青蒿素和三氧化二砷的發現清晰地肯定了古老的中藥在今天仍然有益,傳統中還沉睡著尚未開發的、可能進一步改善人類健康的潛力。
青蒿素和三氧化二砷,堪稱中國過去一個世紀最重要的兩項來自中藥的藥物發現。雖然現在中國政府大量投入支持藥物開發,也有很多中國藥廠從中藥大量牟利,但其他中藥來源藥物迄今並未超越青蒿素和三氧化二砷所創造的對人類健康的價值。
研究青蒿素和三氧化二砷的發現歷史、肯定屠呦呦和張亭棟為代表人物的工作,不僅對於他們個人有意義,而且能刺激國際醫藥界用傳統藥物尋找全新化學結構的藥物、發現已有化合物的新用途。當很多中國藥廠或者因為不知道、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已經證明成功的道路,而繼續用化學不確定、適應症不明確的中藥獲得大量收益的時候,這也是警醒它們認真努力試圖確定中藥特定化學成分和特定疾病的關係。中國國內和國際對中藥的努力可能將中藥帶到一個新的時代,挽救更多人的生命。
主角
青蒿素髮現於大型研究抗瘧疾藥物的「523任務」中,發現青蒿素的代表性人物是中醫研究院中藥研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治療白血病的作用發現於以個體科研小組模式自由探索性研究中藥抗癌作用過程中,最主要貢獻者是哈爾濱醫科大學第一附屬醫院的張亭棟。
屠呦呦出生於1930年,1951年至1955年就讀於北京醫學院(現北京大學醫學部)藥學系生藥學專業,其後分配到中醫研究院工作。她僅有大學本科學位,於1969年與其他幾位中醫研究院的研究人員一道被召集加入「523任務」。
張亭棟出生於1932年,1950年代畢業於哈爾濱醫科大學,1960年代曾參加過西醫學中醫的培訓班。
文化和工作背景
需簡要了解當時的文化背景和工作環境,有助於理解這兩項工作的特色和重要性、為什麼是屠呦呦和張亭棟等人作出發現,而不是年資更高的人,或受過較好的西方科學訓練的人。
本文區分中醫理論(Chinese Medical Theories,CMT)和中藥(Chinese Medicines, CM),而避免使用常見的中醫一詞(Traditional Chinese Medicine,TCM)。因為我們認為用後者不能明確藥物與理論的區別,而目前雖然可以清晰地討論藥物,但對CMT的爭論還會存在。
中藥研究的早期著名工作,是陳克恢(K. K. Chen)進行的。他曾於1920年代初期在北京協和醫學院工作過一段時間,研究中藥成分、特別是麻黃素的功能。陳克恢到協和以前,曾留學美國獲得很好的科學訓練。在協和后他又回到美國,在學術界和藥物工業界,特別是藥理學界,陳克恢蜚聲國際。
1950年代后,中國和西方隔離二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈爾濱工作的張亭棟都不可能有類似陳克恢的科研背景。他們在從事關鍵發現的工作條件也遠非理想。
1960年代中後期,中國經歷了所謂「偉大的無產階級文化大革命」的高潮,是中國歷史上一個奇特的階段,狂熱追求極左意識形態的同時踐踏知識和文明。有些中國人把人斗人的劣根性發揮到淋漓盡致。絕大多數有西方經歷和西方科學訓練的人受到不同程度的衝擊,分別被認為是「特務嫌疑」、「反動學術權威」、或「白專道路」。有些甚至被批鬥致死,有些因不堪羞辱而自殺。例如,上海第一醫學院藥理學教授張昌紹,是從中藥研究抗瘧葯的先驅,1946年和1948年分別在《科學》和《自然》報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是,他於1967年自殺。文革中,相當一部分科學工作者被關牛棚,更多的被「靠邊站」。
到1970年代初期,中國的大學、科研機構很多人還無所事事,甚至每天工作時間主要活動是看只有一張(4版)的《人民日報》等報刊,上班下棋、打撲克、織毛衣都非罕見。許多科技書籍進了廢品收購站。全國的中學多年無「生物學」課程,而改裝成《農業基礎知識》,目的是教學生種田、養雞、養豬、養牛、養魚。
中國直至1980年代以前,科研經費和科研課題一直極少。1950到1960年代,中國由於國防的需要曾強力支持和成功地研製「兩彈一星」(星的計劃以導彈和太空計劃持續至今)。十年文革期間科研經費更少,也不可能得到「兩彈一星」同等的國力支持。抗瘧研究的「523任務」是一個,它導致了青蒿素的發現。此外,因毛澤東的疾病(雖然不清楚他本人是否知道),在1970年代曾設置幾個全國性研究課題,如各地都有的「氣管炎辦公室」,也大量收集過中草藥方劑。
應該指出,文革中有幾年相當大量的科學刊物完全停刊。在極左思潮主導下,中國的所有文章(無論是論文還是報刊上的文章),除了毛澤東的出版物和馬列經典外,有段時間幾乎都不標明作者,特別是個人作者,要麼不標作者、要麼用集體作者(如「青蒿素協作組」、「胰島素合作組」)。不標明作者對以後確定科研工作的功勞帶來較大困難,這也是青蒿素成就歸屬有爭論的原因之一。為了平等而取消標明作者,帶來其後更多爭論,頗具諷刺意味。
在現在看來荒謬的極左時代,有些出於意識形態的社會措施,並非完全無效果。比如,受教育的人被迫到農村,被農民邀請做老師(雖然這不是決策者的本意),從而提高對農村的教育水平有所貢獻。毛澤東曾明確要求城市的醫生到農村為農民看病。「巡迴醫療隊」因此而組成,有助於提高農村的醫療水平。和本文有關的是,巡迴醫療隊導致了發現三氧化二砷治療白血病的作用。即使今天,如果更加尊重人們的自願,這類措施仍能起較好的作用。
在這樣的時代背景下,出現重要的發現,說是奇迹不算很誇大。
青蒿素和屠呦呦
現在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它起效快,可以在一線使用,也是在其他常用藥物如氯喹出現抗藥性情況下,可以改用的藥物。當然,青蒿素並非無缺點,也不是可以替代其他所有抗瘧葯的唯一藥物。但是,它治療了很多病人。在結構上,青蒿素完全不同於其他抗瘧葯,是全新的一類藥物,迄今國內外仍然試圖尋找更好的衍生物,以便改進療效、減少抗藥性。在科學上,青蒿素作用的機理,尚未完全闡明,仍是有待深入研究的科學問題。
不少人知道青蒿素的發現過程,但有較大爭論。主要的一個問題是,屠呦呦是否可以作為其代表人物?
全國性抗瘧研究計劃「523任務」,據說(但筆者未見資料證明)起始於毛澤東主席和周恩來總理應越南的要求、也考慮中國南方存在的瘧疾問題。當然,今天的公開秘密是中國曾有幾十萬軍人援助越南抵抗美國,雖然以高射炮兵和工程兵等形式。我們所見的正式文件,參與的主要是一些司局級官員,基本未見部級及其以上負責人出現。其正式組織成立於國家科技委員會與解放軍總後勤部於1967年5月23日開始的一周聯合會議「瘧疾防治藥物研究工作協作會議」,那是文革中開會都怕找不到安穩地方的時期。組織有統一的領導(解放軍總後勤部、衛生部、國家科技委員會等),其協調辦公室一直設在軍事醫學科學院。參與的單位遍布全國,北京、上海、雲南、山東…,人員至少幾百。毫無疑問,這是一個全國性的大規模合作項目,其中有很多人起了作用。
但是,青蒿素的發現是否有代表人物?誰是代表人物?
1969年,高年資科學家絕大多數「靠邊站」了,不可能參加科學研究。中醫研究院中藥研究所的實習研究員屠呦呦等應召加入「523任務」。
「523任務」分為幾部分:仿造西藥或製造衍生物、從中藥中尋找抗瘧葯、製造驅蚊劑等。中藥部分,不同研究小組試了很多中藥,包括藥效較強、但副作用較大的常山(Dichroa febrifuga)。張昌紹等於1940年代曾對常山有開創性的研究。他和同事於1943年報道用常山的粗提物治療瘧疾病人,1945年報道常山所含三種生物鹼在雞的瘧疾模型上有作用,1946報道常山鹼B(dichroine b,后稱dichroine b)在雞虐模型的抗瘧作用,1948年報道常山提取的常山鹼g (dichroine g), 常山鹼b(dichroine b),常山次鹼(dichroidine)和喹唑啉(quinazolone)具有抗瘧作用, 1947年和1948年確定所有這些生物鹼的分子式。「523任務」再次考慮和研究了常山,但遇到同樣問題:雖然抗瘧作用強,嘔吐的副作用也很強,未能克服而不能推廣應用。但是,研究常山的路徑和方法,基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。
而青蒿(Artemisia annua)不僅記載於古代中藥書中,而且在1950年代和1960年代,中國民間也有使用的記錄。屠呦呦研究小組的余亞綱梳理過可能的抗瘧中藥,開列了有808個中藥的單子,其中有烏頭、烏梅、鱉甲、青蒿等。軍事醫學科學院用鼠瘧模型篩選了近百個藥方,青蒿提取物有60%到80%的抑制率,但不穩定。屠呦呦給自己研究小組提供的清單含多個中藥,包括礦物葯:黃丹、雄黃、硫黃、皂礬、硃砂等;動物葯:鼠婦、地龍、蛇蛻、穿山甲、鳳凰衣等;植物葯:地骨皮、甘逐、黃花、菱花、鴉膽子、青蒿、馬鞭草等。1971年初,余亞綱從抗瘧科研小組調出去研究支氣管炎。屠呦呦研究小組後來也觀察到青蒿的效果,但水煎劑無效、95%乙醇提取物藥效僅30%到40%。應該附帶指出,有些古書曾記載熱水煮青蒿用於治療瘧疾,這種不可靠的記載妨礙了發現中藥的真正作用。
1971年下半年,屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗瘧作用達95%到100%,這一方法是當時發現青蒿粗提物有效性的關鍵。1972年3月,屠呦呦在南京「523任務」的會議上報告這一結果,獲得大家注意,但並未成為唯一的重點,會議總結時組織者建議「鷹爪要儘快測定出化學結構,並繼續進行合成的研究;仙鶴草再進一步肯定有效單體臨床效果的基礎上,搞清化學結構;青蒿、臭椿等重點藥物,在肯定臨床效果的同時,加快開展有效化學成分或單體的分離提取工作」。
其後,屠呦呦研究小組的工作集中於青蒿。倪慕雲先試圖獲得青蒿中的活性化合物,以後鍾裕容成功地獲得結晶「青蒿素II」(后稱青蒿素),屠呦呦於1974年2月份在中醫研究院召開的青蒿座談會(中醫研究院中藥研究所、山東中醫藥研究所、雲南省藥物研究所共同參加)上提到了青蒿素II的分子式。從明確青蒿乙醚中性提取物(黑色膠狀物,抗瘧有效組分)的抗瘧效果到獲得青蒿素(白色針狀結晶,抗瘧有效單體),從而確定了抗瘧分子。
屠呦呦研究小組成員還與其他研究組合作,其中起重要作用的有中國科學院上海有機所、中國科學院生物物理研究所等,分析青蒿素分子、解析其結構。這些研究小組發現青蒿素是一種新型的倍半萜內酯。在1972年獲知屠呦呦小組青蒿粗提物有效的信息后,山東寄生蟲病研究所與山東省中醫藥研究所合作,雲南省藥物研究所獨立分別進行青蒿的提取工作。山東省中醫藥研究所和雲南省藥物研究所分別獲得抗瘧有效單體,並命名為「黃花蒿素」(山東)和 「黃蒿素」(雲南)。1974年初,北京的青蒿素、山東的黃花蒿素和雲南的黃蒿素初步被認為相同的藥物。
很重要的是,根據我們對青蒿素髮現歷史的分析,雖然有很多爭論,但無異議的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,對於發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都很關鍵;2)具體分離純化青蒿素的鐘裕容,是屠呦呦研究小組的成員;3)其他提取到青蒿素的小組是在會議上得知屠呦呦小組發現青蒿粗提物高效抗瘧作用以後進行的,獲得純化分子也晚於鍾裕容。
有關青蒿素的歷史回顧很多。一個藥物的發現,除了確定粗提物有效以外還有提純、藥理、結構、臨床等部分。屠呦呦的工作有前人的基礎,她的研究小組其他成員有重要貢獻。也不能忽略其他研究小組和科學家的重要作用。例如,中醫研究院曾學習雲南和山東的青蒿素提取工藝。在中醫研究院用自己提取的結晶做臨床實驗結果不夠理想並發現毒副作用時,雲南藥物所羅澤淵等人提供的結晶通過廣州中醫藥大學的李國橋等人明確其對惡性瘧尤其是腦型瘧有效。而現在使用較為廣泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物則是由中國科學院上海藥物所李英等和廣西桂林製藥廠劉旭等於1976年後多年研究的結果。
本文集中於一點:屠呦呦在青蒿素的發現過程中起了關鍵作用。
我們希望其他歷史學工作者進行更深入和全面的研究,讓人們知道「523任務」組織者和其他主要貢獻者的工作。
三氧化二砷和張亭棟
砒霜的化學成分為三氧化二砷。
用砒霜治病,中藥有傳統,西方也曾用過。含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等。北宋的《開寶詳定本草》、明朝李時珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性。西方在十九世紀和二十世紀三十年代也曾用三氧化二砷治療白血病,但未獲普遍接受。
在巡迴醫療過程中,哈爾濱醫科大學第一附屬醫院的藥師韓太雲從民間中醫得知用砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾酥等治療淋巴結核和癌症。1971年3月,韓太雲將它們改制水針劑,稱"713"或"癌靈"注射液,通過肌肉注射,對某些腫瘤病例見效,曾在當地風行一時,但因毒性太大而放棄。
哈爾濱醫科大學附屬第一醫院中醫科的張亭棟與韓太雲合作繼續此工作。1972年後,張亭棟等一方面主要集中做白血病,而不是無選擇地應用於很多疾病,另一方面他們分別檢測「癌靈」的組分,發現只要有砒霜就有效,而輕粉帶來腎臟毒性、蟾酥帶來升高血壓的副作用,后兩者無治療作用。
他們的第一篇論文發表於1973年。張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太雲在《黑龍江醫藥》報道他們用「癌靈注射液」(以後也稱「癌靈1號」)治療6例慢性粒細胞白血病病人。他們明確知道主要用了砒霜的化學成分「亞砷酸(三氧化二砷)」和微量「輕粉(氯化低汞)」。經過治療,6例病人癥狀都有改善,其中一例為慢性白血病發生急性變的患者也有效。該文還提到還在研究對急性白血病的治療效果。
1974年,他們以哈醫大一院中醫科和哈醫大一院檢驗科署名在《哈爾濱醫科大學學報》發表「癌靈1號注射液與辨證論治對17例白血病的療效觀察」,總結從1973年1月至1974年4月對不同類型白血病的治療效果,發現「癌靈1號」對多種白血病有效、對急性白血病可以達到完全緩解。1976年哈醫大一院中醫科曾撰文「中西醫結合治療急性白血病完全緩解五例臨床紀實」,介紹5例經治療后完全緩解的患者的診治過程及各種臨床表。
1979年,榮福祥和張亭棟在《新醫藥雜誌》報道「癌靈1號」治療后存活4年半和3年的兩例病人,皆為急性粒細胞性白血病。
1979年張亭棟和榮福祥發表他們當年的第二篇論文,在《黑龍江醫藥》,題為「癌靈一號注射液與辯證論治治療急性粒細胞型白血病」,總結他們從1973年至1978年治療急性粒細胞型白血病共55例。其中1973年至1974年單用「癌靈一號」治療23例,1975年至1976年用「癌靈一號」加其他中藥和少量化療藥物治療20例,1977年至1978年用「癌靈一號」加其他中藥和加少量化療治12例。對每一個病例,他們都根據血象分型,有明確的療效觀察。全部55例都有不同程度的好轉,緩解率70%,12例完全緩解,對病人的毒副作用小。他們還用十倍於成人的劑量,給12隻家兔注射「癌靈一號」,未見心、肝、脾、腎毒性作用。如果說,1973年的論文是他們發現「癌靈一號」的開創性論文,1979年這篇就是張亭棟等有關 「癌靈一號」的代表性論文。
有三個重要問題值得討論:1)張亭棟等是否確切知道治療癌症的作用來源於「癌靈一號」,而不是同時使用的其他中藥和化療西藥;2)他們是否意識到「癌靈一號」的作用來源於三氧化二砷,而無需汞;3)他們是否知道三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病的作用。
這三個問題,在1979年《黑龍江醫藥》雜誌中可以看到張亭棟和榮福祥有明確答案:1)有三例病人(一位成人、兩位兒童),單純使用「癌靈一號」,不用其他中藥、不用化療西藥,也顯示療效,其中當時兒童存活已經4年,成人已存活9個月。在使用其他中藥時,他們也指出其他中藥並非治療白血病、而用來支撐病人身體狀況;2)在第11頁,他們指出「癌靈一號」之有效成分為三氧化二砷;3)在第10頁和第11頁,他們兩次明確指出對早幼粒型白血病效果最好。
可以說,到1979年,張亭棟和不同的同事合作發表的論文,清晰地奠定了我們今天的認識:三氧化二砷可以治療白血病,特別是急性早幼粒白血病(法國-美國-英國FAB分型的M3型白血病,也即acute promyelocytic leukemia,APL)。
1981年哈爾濱醫科大學附屬第一醫院中醫科 (文章最後註腳標明 指導:張亭棟;執筆:李元善,胡曉晨;參加人:李明祥,張鵬飛,榮福祥,孫洪德,李會榮,吳雲霞,檢驗科血研究室)在《黑龍江中醫藥》發表「癌靈1號結合辨證施治治療急性粒細胞白血病73例臨床小結」,報道「癌靈一號」對急性粒細胞白血病完全緩解率達24%、總緩解率達86%。1982年的全國中西醫結合治療白血病座談會上,張亭棟、李元善交流了「癌靈1號治療急性粒細胞白血病臨床實驗研究—附22例完全緩解分析」和「98例非淋巴細胞白血病分型與臨床療效探討」。
1984年,張亭棟和李元善在《中西醫結合雜誌》發表「癌靈1號治療急性粒細胞白血病臨床分析及實驗研究」,總結他們1972年以來治療的81例急性粒細胞白血病,分析其中完全緩解的22例。他們指出,完全緩解的22例中,7例為M2型,15例為M3型白血病。他們也再次指出「以M3型效果尤為顯著」。1985年張亭棟等撰寫「癌靈1號(713)注射液治療急性非淋巴細胞白血病臨床觀察及實驗研究」。
1991年在《中醫藥信息》雜誌,孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟、榮福祥、王欽華、李金梅、馮秀芹發表「癌靈1號結合中醫辨證施治急性早幼粒白血病長期存活16例報告」,應該是延伸1984年張亭棟和李元善的文章。他們報道從1974年到1985年以「癌靈一號」治療急性早幼粒白血病32例,19例完全緩解,16例存活超過五年。
1992年,孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟在《中國中西醫結合雜誌》發表「癌靈1號結合中醫辨證治療急性早幼粒白血病32例」,作為「經驗交流」,實質相同於1991年論文。比較奇怪的是,英文文獻基本都引用這篇文章。該文同1991年論文一樣都是中文,內容不過是1991年論文的簡介,而實際發現最早發表於1973年,到1979年已明確了對APL的作用最好。而1992的論文在本質上與1979年的文章無差別,既沒有改變所用的藥物成分、也沒有改變適應症。可見國際同行對於此一重要發現的年代毫不知情。
張亭棟研究的幾個問題
張亭棟等當時的研究沒有設置同時對照。這是因為他們不知道對照的規範,還是覺得不能用不治療作為對照?1982年,張亭棟在《中西醫結合雜誌》發表的評論,顯示他知道醫學研究的規範,但他指出「對於較嚴重疾病的患者建立對照組,即使是建立無害的『空白對照』,也是不允許的,只能用平素認為較好的療法與新療法來對照觀察。而對於某些『絕對』的治療也可以不必選用對照組,如對急性白血病或其他惡性腫瘤等」。張亭棟這種說法有些人會接受,有些人不會接受,但其道理很清晰。
張亭棟的臨床實驗設計與同期的國內外研究相比如何?1973年法國Bernard等用柔紅黴素的新療法是與過去療法比較。1983年到1986年國外的幾個病例,也都無對照而發表,它們是:美國Flynn等(1983)、瑞典的Nilsson(1984)、荷蘭的Daenen等(1986)、美國的Fontana等(1986)。人們熟知的1988年王振義課題組對24位病人的報道,也未設對照。所以,張亭棟等在1973年到1979年的工作,並不低於同期國內外臨床研究的標準。
中醫理論(CMT)是否對於三氧化二砷治療白血病有指導作用?如果我們今天複習這些文獻,看不到中醫辨證分型對三氧化二砷治療白血病的意義。比如,他們談到對急性白血病的中醫分為五型,而治療時使用三氧化二砷並無差別,對其他輔助的中藥,也許這些分型起作用,雖然也待證明。而西醫對白血病的分型才對他們找到適應症起了作用。他們完全放棄中醫辨證分型以後,適應症和效果更確切。有趣的是,張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太雲在1973年的第一篇論文完全沒談中醫理論,而其後發表的多篇論文含中醫辨證分型。奇怪的是,雖然他們說治療作用來源於三氧化二砷,但他們直到1996年才完全放棄輕粉(氯化亞汞)。是他們考慮了中醫理論、還是不願改已經證明有效的藥方?
誠然,未能證明中醫理論並非否認中醫理論,但是,從這兩個葯的例子中我們尚不清楚中醫理論對中藥的科學研究是否必需。
中國對於急性早幼粒白血病治療的貢獻
急性早幼粒白血病(APL),曾被認為是白血病中比較兇猛且易致死的一種。1973年,法國巴黎第十大學的Bernard等報道他們自1967年以來用西藥(daunorubin,柔紅黴素)治療APL的結果。此後蒽環類抗生素(anthracycline,包括柔紅黴素)和阿糖胞苷(cytosine arabinoside)的化療方案成為世界上治療APL的主流方法。1973年張亭棟等發現三氧化二砷(As2O3)對白血病的治療作用,至1979年完全清楚其最佳適應症為APL。
1983年,Koeffler 總結了多種化合物(包括維甲酸)在體外細胞培養對人白血病細胞的分化作用。1983年,美國明尼蘇達大學的Flynn等報道用13-順式維甲酸治療一例APL病人,緩解了白血病、但病人後因其他緣故去世。1984年,瑞典Lund大學醫院內科的Nilsson報道用13-順式維甲酸治療一例APL。1986年荷蘭的Daenen等報道用順式維甲酸治療一例APL。1986年美國西弗吉尼亞大學的Fontana等報道用13-順式維甲酸治療一例APL。
1985年,上海第二醫科大學王振義用全反式維甲酸治癒一例5歲白血病兒童。1987年王振義課題組在英文版《中華醫學雜誌》報道用全反式維甲酸(合併其他化療藥物或單獨)治療六例APL病人。1988年,王振義課題組在美國《血液》雜誌發表論文,總結他們用全反式維甲酸治療24例APL病人,獲得完全緩解。這篇論文使全反式維甲酸在國內外較快得到重複和推廣,為APL病人帶來福音。
1995年,大連解放軍中醫血液病專科中心黃世林、郭愛霞、向陽、王曉波和大連醫科大學附屬第一醫院的林慧嫻、富麗等在《中華血液學雜誌》發表「復方青黛片為主治療急性早幼粒白血病的臨床研究」,以復方青黛片治療60例APL,完全緩解率達98%。所用中藥復方含青黛、太子參、丹參、雄黃,其中雄黃含硫化砷(arsenic disulfide)。
1996年2月,哈爾濱醫科大學第一臨床醫院的張鵬、王樹葉、胡龍虎、施福東、邱鳳琴、洪珞珈、韓雪英、楊惠芬、宋穎昭、劉艷平、周晉、金鎮敬在《中華血液學雜誌》發表「三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細胞白血病」,總結他們自1992年至1995年用三氧化二砷(不含汞)治療130例APL病人中完成一個及以上療程的72例。初治患者完全緩解率為73%,複發患者完全緩解率為52%,與全反式維甲酸無交叉耐葯。
1996年8月1日美國《血液》雜誌發表陳國強、朱軍、石學耕、倪建華、仲豪傑、Si GY、金小龍、唐瑋、李秀松、熊樹民、沈志祥、孫GL、馬軍、張鵬、張亭棟、G Claude、陳賽娟、王振義、陳竺的合作論文,報道陳竺、王振義、陳賽娟等帶領上海血液研究所,用體外培養白血病細胞,開創對三氧化二砷治療白血病作用的分子機理研究。
1997年,徐敬肅、段秀錦、徐瑩、辛曉敏、宋曉紅、張庭棟(原文筆誤「張亭棟」的名字)在《中國血液學雜誌》報道對於一例反覆發作三次的APL病人,每次用「癌靈一號」,獲得20年存活。
1997年《血液》雜誌發表上海的沈志祥、陳國強、倪建華、李秀松、熊樹民等論文,他們用純三氧化二砷治療15例APL,其中10例只用三氧化二砷,取得90%的完全緩解率。
1998年,世界最權威的醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)發表美國紐約的Sloan-Kettering癌症紀念醫院和康奈爾醫學院的Soignet等的論文。他們給常規化療后複發的12例APL病人使用三氧化二砷,觀察到11例完全緩解,其機理可能和細胞部分分化和細胞凋亡有關。
NEJM文章導致國際醫學界廣泛接受三氧化二砷對APL的治療作用,起到了此前20多年中國醫生在中文雜誌上未能起到的作用。
遲遲未至的認同
以屠呦呦和張亭棟為代表的研究人員做出的成果都得到了普遍應用,直接產生了治病救人的效果。
但是,由於不同的原因,兩位科學家個人沒有獲得中國充分的認可,也缺乏國際肯定。
青蒿素的發現和應用,廣為人知。而屠呦呦的貢獻,卻一直有爭議。其原因還待更多史家細究。一個重要的文化問題是,面對重要的發現,出現矛盾時,中國的有關部門不是確切地搞清楚各人的功勞而是迴避矛盾、袖手旁觀,導致缺乏認可。而國外的科學家和醫藥界不可能搞清楚中國內部刊物和會議的記錄。
我們在研究青蒿素歷史過程中讀了中國有關部門沒有費時研讀的材料。矛盾和不清有多個來源。與齊心協力的「兩彈一星」大計劃不同,青蒿素的研究矛盾不斷,有不同研究小組之間矛盾,也有研究小組內部不同成員之間的矛盾。當時的研究人員,因為文革的原因,一般年資都比較低,屠呦呦作為研究小組負責人僅為「實習研究員」,文革后才晉陞為副研究員。
論文寫作不及時、發表不規範。在此,文革的陰影很明顯。常規科學實踐中(無論是彼時的西方還是現在的中國),屠呦呦在1972年3月不一定要在發表論文以前在會上共享結果,而可以先發表乙醚提取的文章以後在共享。她的研究小組也應該會先發表鍾裕容純化獲得青蒿素晶體的文章。這兩篇文章應該建立屠呦呦小組的發現優先權。而實際上,起初她們在關門會議上報告,等到1977年才發表第一篇中文論文,而且還是以「青蒿素協助組」的集體筆名。英文論文更滯後到1982年,用「青蒿素及其衍生抗瘧葯合作組」的集體筆名。這樣埋下了進一步爭議的伏筆。
當然,如果按現在作者先發表論文再與他人分享的常規,爭論會少很多,容易為作者評功。不過,這樣對有些病人並不一定是最好:如果都要等一家發了論文,其他課題組才能用藥,有些病人那時就不可能及時用藥而無治療機會、甚至可能因此喪生。
從多個來源的信息提示,屠呦呦突出自己作用時未充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用,包括她後來的出版物引用文獻時,將他人的名字省略、自己的名字前移,也為 「523任務」其他參與者所詬病。我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難,不理解她把中醫研究院的原始材料至少有段時間收藏在自己家,不願給我們看。
張亭棟雖然被《紐約時報》報道過,但未受中國的肯定,在國際學術和醫學界也基本繼續默默無聞,其原因不在於矛盾。他的研究小組,有人(孫鴻德)提出過專利爭議,但時間比較晚、且未獲法庭贊同。從1973年開始發表的論文可以看到,張亭棟的關鍵作用很清晰。他未被很好地認可,可能與他工作地點有關,也和他英文論文較少、缺乏國際視野和國際交流有關。不能完全排除他本人未充分意識到其工作重要程度的可能性。
1998年,在《中西醫結合雜誌》,陳國強、陳賽娟、王振義、陳竺在專題筆談中介紹「自70年代初期,哈爾濱醫科大學(以下簡稱哈醫大)在臨床實踐中發現三氧化二砷(簡稱氧化砷)治療急性早幼粒白血病(APL)有效。近兩年來,我們與哈醫大合作,應用氧化砷注射液治療對全反式維甲酸(ATRA)和常規化療藥物耐用的APL複發病人」,肯定了哈醫大的工作。
但幾乎所有英文文獻作者似乎都不知道張亭棟的關鍵作用,引用的文獻不提他的名字。而且,幾乎所有英文文獻並不知道張亭棟早在1973年到1979年就已經發表論文,報道他們發現三氧化二砷治療白血病的作用。很多英文文獻,包括國內學者在國外發表的文獻以及國外學者的文獻,都將三氧化二砷治療白血病的發現引用成1992、甚至1996年。例如,重複中國結果、也非常有助於將中國發現推到世界的1998年Soignet等的論文,在摘要中說中國有兩篇報道三氧化二砷治療APL的文章,在引言中稱中國最近有報道三氧化二砷可以引起APL完全緩解,然後引用了孫鴻德等1992年《中西醫結合雜誌》的短篇「經驗交流」、張鵬等1996年《中國血液學雜誌》、沈志祥等1997年《血液》等論文,而未引用張亭棟發表於1973和1979的文章。
1996年《科學》記者對三氧化二砷的介紹,雖然介紹了張亭棟,但說他的文章發表於1992年。
張亭棟本人很少發表英文論文。2001年,張亭棟和陳國強為共同第一作者(其他作者為王鑄鋼、王振義、陳賽娟,通訊作者為陳竺)在國際期刊《癌基因》發表論文,介紹三氧化二砷。在引言中,他們稱最近發現三氧化二砷對APL的作用,引用陳國強等1996年《血液》論文。在正文第二頁內,說三氧化二砷的研究始於1971年,但未引用文獻。號稱治療了一千多不同癌症的病人,觀察到對幾種癌症的作用,包括「慢性粒細胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特別是APL」,但也未引用文獻。然後,文章說對APL作用的初步報道於1992年,也是引用孫鴻德的「經驗交流」。這樣,張亭棟本人作為第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的幾篇文獻,全部淹沒了自己在1973年和1974年公開發表的三氧化二砷對白血病的療效、和1979年明確提出對APL療效最好的發現。
2002年朱軍、陳竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然綜述癌症》介紹砒霜治療作用時,在插圖中顯示了1970年代張亭棟的里程碑工作,但引文是孫鴻德等(1992)和張鵬等(1996)的論文,在參考文獻中孫鴻德文章下註明它「證明三氧化二砷治療APL作用的第一篇論文」)。
因為1992和1996這兩篇文章是中文文章,而且它們未引用1970年代的文獻,所以,國外學者即使請人翻譯這兩篇的全文、也不能從中知道原始文獻。
王振義和陳竺2008年在《血液》雜誌綜述APL研究進展,對於三氧化二砷對多種癌症的治療,引文為朱軍等(2002)的文章。對三氧化二砷治療APL引文為孫鴻德等(1992)、以及張鵬等(1996)、陳國強等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。
因此,張亭棟的作用和發現年代,在國際上幾乎不為人知。
肯定張亭棟和屠呦呦的意義
中國和世界肯定張亭棟和屠呦呦等,不僅是對他們遲到的感謝,也有利於中國和世界認識中藥是尚未充分開發的寶庫。人們必須研讀中文文獻,可能還需透過幾層迷惑,才能發現哪一個葯是針對哪一個疾病,正如屠呦呦和張亭棟在1970年代所做。
直接提示我們的是:可以通過研究確定三氧化二砷是否確實還有其他治療作用。因為張亭棟和其他中國研究者曾報道三氧化二砷可以治療多種癌症,包括肝癌、食管癌、胃癌、結腸癌、淋巴肉瘤等。比如,方錦聲等1981年在《江蘇省醫學科學情報所》總結其對42例晚期原發性肝癌的治療作用,「癌靈一號」加外科手術的三年存活率為42%,其中5例生存超過5年,而單純手術的三年存活率為8%,無超過5年者。1988年李元善、張亭棟、王興榕、劉旭在《腫瘤防治研究》報道他們在體外細胞培養觀察到「癌靈一號」對肝癌細胞系的作用。
間接提示:嚴格地研究其他中藥成分的作用,可能還會有更多發現。比如中國一些醫院模模糊糊用的一些葯、和很多企業馬馬虎虎地製造和推銷的一些葯,如果經過嚴格檢驗和研究,可能會更明確適應症、有更好療效,世界才能接受,真正適合的病人才能得到幫助。
研究 「523任務」的歷史,有助於了解中國大科學計劃、大協作的優點和缺點。「兩彈一星」是成功的例子,青蒿素的經驗並不同於兩彈一星。而彼時還有遍布全國的「氣管炎辦公室」、「慢性老年性肺心病」等課題,耗費的人力、物力不少,是取得了我們大家不熟知的成果,還是結局不樂觀?汲取這些先例的經驗和教訓,對目前的多個大項目,也許有所裨益。
如果屠呦呦和張亭棟獲得了中國的廣泛認可、甚至世界的肯定,我們希望,中國大眾不能簡單地英雄崇拜,更不應該否認其他人的工作。在青蒿素髮現過程中,很多人參與並作出重要貢獻,包括「523任務」組織者,也包括雲南的羅澤淵,山東的魏振興,廣東的李國橋,北京的李鵬飛、梁麗,上海的吳照華、周維善和吳毓林等。屠呦呦研究小組的鐘裕蓉、余亞綱、倪慕雲也有重要貢獻。解放軍戰士、農民是早期臨床療效的志願者,而那時志願的程序不同於現在。
最重要的是,這些藥物救了成千上萬人的生命,我們應該推崇他們的工作、肯定他們的成就。科學,有著客觀的標準,通過爭論可以將我們帶近真理。
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回復 wcat 2012-1-2 03:53
以前就看過。用的是真正的科學研究,這根本就已經脫離了中醫。用的是理論而不是什麼中醫理論了。   並且現在的中醫極其理論也沒有這些。
回復 shen fuen 2012-1-2 04:56
有待提高
回復 賭博客 2012-1-2 09:23
學習了,多謝分享
回復 mosville 2012-1-2 09:55
個人信念在中醫治療中有很大作用吧?
回復 在美一方 2012-1-2 10:15
wcat: 以前就看過。用的是真正的科學研究,這根本就已經脫離了中醫。用的是理論而不是什麼中醫理論了。     並且現在的中醫極其理論也沒有這些。
是這意思,這樣的研究和中醫藥已經沒有什麼關係了,前者就是現代藥學的天然產物葯化
回復 心如水 2012-1-2 10:40
wcat: 以前就看過。用的是真正的科學研究,這根本就已經脫離了中醫。用的是理論而不是什麼中醫理論了。    並且現在的中醫極其理論也沒有這些。
是中醫中藥用西醫的方法驗證療效。但很多中醫方劑用簡單的西醫方式難以進行。
回復 HappyUSANA 2012-1-2 12:20
在美一方: 是這意思,這樣的研究和中醫藥已經沒有什麼關係了,前者就是現代藥學的天然產物葯化
可是屠先生在獲獎的講話中只說了在中醫理論實踐的幫助之下找到的。
回復 在美一方 2012-1-2 12:37
HappyUSANA: 可是屠先生在獲獎的講話中只說了在中醫理論實踐的幫助之下找到的。
當時我就說過她這樣講是要麼無知要麼無恥
回復 HappyUSANA 2012-1-2 13:07
在美一方: 當時我就說過她這樣講是要麼無知要麼無恥
在美呀,後面那個詞是不是有點過分啊?你知道她沒有受過西醫訓練
回復 在美一方 2012-1-2 13:15
HappyUSANA: 在美呀,後面那個詞是不是有點過分啊?你知道她沒有受過西醫訓練
不覺得過分,為了迎合某些需要也為了把實際參與工作的大多數踩著,被我如此評論才不過分
回復 HappyUSANA 2012-1-2 13:21
在美一方: 不覺得過分,為了迎合某些需要也為了把實際參與工作的大多數踩著,被我如此評論才不過分
迎合某些需要?她都退休了
回復 在美一方 2012-1-2 14:06
HappyUSANA: 迎合某些需要?她都退休了
不必多說,我不會爆料
回復 HappyUSANA 2012-1-2 14:13
在美一方: 不必多說,我不會爆料
ok. do not be too emotional
回復 wcat 2012-1-2 21:41
心如水: 是中醫中藥用西醫的方法驗證療效。但很多中醫方劑用簡單的西醫方式難以進行。
有些中藥確實有效,但也應該用科學的方法驗一下弄清其療效、副作用和成分等。現在基本上都是糊塗賬。在科學發展到今天的地步,中醫理論則沒有什麼可取的了。
回復 心如水 2012-1-2 23:06
wcat: 有些中藥確實有效,但也應該用科學的方法驗一下弄清其療效、副作用和成分等。現在基本上都是糊塗賬。在科學發展到今天的地步,中醫理論則沒有什麼可取的了。
中藥大全里的所有中藥都有明確的療效和動物實驗結果。中醫理論是Custom 對待每一個病人。能用針灸不用藥,能用無毒的葯不用有副作用的葯。這是西醫難以望其項背的。否定中醫是西醫的傲慢至少是對中醫的無知。
回復 wcat 2012-1-2 23:09
心如水: 中藥大全里的所有中藥都有明確的療效和動物實驗結果。中醫理論是Custom 對待每一個病人。能用針灸不用藥,能用無毒的葯不用有副作用的葯。這是西醫難以望其項背的 ...
中醫理論是在人們知識貧乏的情況下編出來的,沒有什麼根據。在科學發展的今天,就應該把它送進博物館。另外許多中藥的成份不清,有的還含有重金屬。其療效也沒有經過對比實驗,也是一筆筆糊塗賬。問題多著呢!
回復 心如水 2012-1-2 23:17
wcat: 中醫理論是在人們知識貧乏的情況下編出來的,沒有什麼根據。在科學發展的今天,就應該把它送進博物館。另外許多中藥的成份不清,有的還含有重金屬。其療效也沒有 ...
知識是積累的,上千年的實踐和臨床積累如果不是知識,傲慢得太厲害了吧?
回復 wcat 2012-1-2 23:24
心如水: 知識是積累的,上千年的實踐和臨床積累如果不是知識,傲慢得太厲害了吧?
並非傲慢,而是承認事實。現代醫學都已經研究到基因和DNA了,而中醫還抱著金木水火土不放。
回復 心如水 2012-1-2 23:35
wcat: 並非傲慢,而是承認事實。現代醫學都已經研究到基因和DNA了,而中醫還抱著金木水火土不放。
關鍵這不是事實。即使研究到了DNA,也沒有把所有的食物成分研究到所有細節。這就是為什麼西醫也認為提煉的維生素和在食物中的不同。食物中的更平和和健康。金木水火土只是分類代號,和西醫給一個系統起一個名字沒有什麼不同。我建議如果要批判中藥中醫,就先研究中醫,了解深刻以後再批判也不遲。如果只是感覺或知之甚少就妄自批判是不妥的,最好還是報以尊重態度。
回復 wcat 2012-1-2 23:59
心如水: 關鍵這不是事實。即使研究到了DNA,也沒有把所有的食物成分研究到所有細節。這就是為什麼西醫也認為提煉的維生素和在食物中的不同。食物中的更平和和健康。金木水 ...
西醫與其它科學一樣從未宣稱已經到頂,是最完善的。金木水火土是幾百年甚至上千年前在人們對事物認識不足的情況下的一種解釋,在當時的情況下是可以理解的,還很可能是當時先進的。但在今天,它早就過時了,不再先進了,也可說是腐朽了。同時你還可以看看我最新的文章「中醫憑什麼一枝獨秀?」。

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