阿爾茲海默病的原創發現被疑造假

本月，著名《科學》Science雜誌發表的質疑一個阿爾茨海默病動物實驗的重要發現的調查報告引起了廣泛的關注，該發現的原創論文發表在2006年著名學術期刊《自然》Nature上。

其實，即使是被藥廠重複證實的動物實驗的結果，經臨床試驗檢查后90%最終也不能夠應用於預防和治療人類疾病，這似乎沒有什麼值得大驚小怪的。但是，該文章被發現篡改了圖像。

16年前，明尼蘇達大學的科研團隊首次在Nature上報道，他們在阿爾茨海默病模型轉基因小鼠的大腦中，發現了一種寡聚體-Aβ*56。當他們把Aβ*56分離提純並注射到健康幼鼠體內后，它們的記憶力明顯下降，表現出鼠憶缺陷, 有圖有真像。

回溯到1906年，德國精神學家與病理學家阿爾茨海默發現了阿爾茨海默病，其特徵是在腦組織中出現許多異常團塊和纏結纖維束。使用病理染色表明它們是澱粉樣蛋白。在1980s，斑塊中的主要蛋白質最終被確定為β-澱粉樣蛋白。但是，科學家對它們到底是該病的原因還是結果一直在爭論不休。

自1990年以來，不少研究人員和臨床醫生一直在試圖將澱粉樣蛋白致病假說轉化為治療阿爾茨海默病的方法。這包括尋找到了減少β-澱粉樣蛋白聚集甚至促進其清除的物質。例如，已能製造針對β-澱粉樣蛋白本身的抗體，它們可以減少甚至清除β-澱粉樣蛋白。

但是，理想很豐滿，現實很骨感。使用這些措施企圖逆轉阿爾茨海默病在臨床研究都沒有達到目的。與對照組患者相比，這些療法都沒有在減少阿爾茨海默病發病率或減緩該病進展上顯示出有統計學意義的結果。

例如，經過抗體治療試驗后，試驗組參與者大腦中澱粉樣蛋白水平明顯比對照組減少了。但是，這並沒有導致試驗組的認知狀態有明顯改善。甚至沒有顯著地減緩試驗組阿爾茨海默病的進展。

於是，科學界開始使用種種假說來解釋這一失敗。其中一種解釋為，也許只有特殊亞型的β-澱粉樣蛋白，例如在一定長度，或一定聚集/寡聚狀態下，才是引起阿爾茨海默病的元兇，當我們精確地瞄準它時，我們將會看到真正的臨床效果。

明尼蘇達大學的動物實驗的結果迎合了這個假說，可謂是這一領域許多人期待已久的發現。因此，Aβ*56一經報道，就被認為是在腦組織中發現的第一種會導致記憶障礙的物質。Nature在當年的社論中也稱，Aβ*56是引起阿爾茨海默病的頭號嫌疑犯。

這個結果為「澱粉樣蛋白起源假說」提供了最為有力和更為特異的支撐，該領域的科學家紛紛堅定了該方向或移向該方向。從那時起，該論文已被引用了大約2300次，NIH對「澱粉樣蛋白, 寡聚物和阿爾茨海默病」研究的支持，也從零美元上升到2021年的2.87億美元。

然而，儘管Aβ*56為這一方向做大了蛋糕，但幾乎沒有明確的證據表明Aβ*56有如此功能。2021年，范德比爾特大學神經科學家Schrag受雇對阿爾茨海默病實驗性藥物進行調查，在經過一系列對比之後，Schrag發現明尼蘇達大學Aβ*56的相關論文存在著多個圖像篡改的跡象。

最終，Science的調查組也參加進來工作了半年。他們發現，在該團隊關於Aβ*56的20多篇論文包含那篇發表在Nature上的論文中，多達70張圖像有篡改過的痕迹。Science雜誌表示還需要對原始圖片作進一步的調查。

科學家都是挺聰明的人，明尼蘇達大學團隊關於Aβ*56的工作確實提高了該領域的興奮度和資金水平，Aβ*56的大旗下也人來人往，但從來沒有人針對Aβ*56蛋白做過任何臨床試驗。

目前在美國唯一上市治療阿爾茨海默病的藥物是單抗aducanumab，它比較廣譜，既能針對斑塊中的聚集澱粉樣蛋白，也能針對某些寡聚體, 使用的替代終點是澱粉樣蛋白斑塊的減少。但是，不少專家認為還沒有足夠的證據顯示它是有效的。

該篡改事件或許會削弱公眾對科學的信任度。但科學家至少開始展示他們能夠發現並糾正罕見不當行為的能力。其它行業例如法律界也必須有勇氣來糾正假案錯案。這樣，我們的世界才能減少陰霾，充滿陽光。

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