人類發現胰島素100 (或105?)年及糖尿病患者增加了50倍

今年是人類發現胰島素的100周年。1921年，加拿大醫生班廷（Frederick Banting）在生理學家麥克勞德（John Macleod）團隊的幫助下, 首次發現了胰島素。班廷和麥克勞德因該發現獲得了1923年諾貝爾生理學或醫學獎。

現在我們知道, 糖尿病是因胰島素（insulin）分泌不足(1型)或敏感度下降(2型)引起的高血糖癥狀, 長期高血糖可引起包括血管, 神經, 心臟, 大腦, 腎臟和眼睛等多個器官的損傷和毀壞, 從而縮短患者的生命。

早在近兩千年前，中國東漢的醫學名著《金匱要略》就以消渴症來描述糖尿病, 病人以口渴嗜食, 頻繁小便和日益消瘦為主要癥狀。還有醫生觀察到患者往往在成年前就發病了, 小便的地方有蜜峰聚集等.  但是, 對它的治療長期沒有什麼好的辦法。

1869年, 德國病理醫生Paul Langerhans首次發現胰臟中存在著胰島 (Islets of Langerhans)。後來有病理醫生檢查到糖尿病患者除了胰島萎縮外，其它部分的胰臟基本正常。

1889年，德國內科醫生Joseph von Mering和Oscar Minkowski首次發現活狗在摘除胰臟后不會馬上死亡, 但出現類似於人類糖尿病的病況。

證據表明, 胰臟中某種物質的喪失引起糖尿病。1910年, 英國生理學家Edward Albert Sharpey-Schafer首次把該未知物質命名為Insula胰島素。 多國科學家相繼開展研究尋找該活性物質。

Credit to Johns Hopkins Medicine  

班廷出生於1891年, 1916從多倫多大學醫學院畢業后, 馬上成為軍醫奔赴第一次世界大戰的歐洲戰場。三年多戰爭結束后，班廷回到加拿大倫敦市當外科醫生, 並在該城的University of West Ontario做兼職教授。

班廷對胰島素假說很感興趣，並認同它很可能就是由胰島分泌的。他想，已知胰髒的消化腺可分泌大量的消化酶，如果胰島和這些消化腺混在一起提取, 胰島素的活性容易被這些消化酶所破壞。

1920年，出生於俄國的美國醫生巴倫（Moses Barron）發表了一篇論文，描述在一例屍體解剖中發現死者的胰導管被結石阻塞了，儘管胰臟分泌消化酶的腺泡細胞已損壞萎縮，但胰島卻完美無損。班廷眼前一亮，他想如用手術結紮狗的胰導管，豈不可以達到類似的結果。但是, 班廷所在的大學設備簡陋, 沒有做該實驗的條件。

1921年4月，一個偉大的行程開始了，班廷辭去倫敦的工作，自帶乾糧，重返母校多倫多大學。他找到了著名的生理系主任麥克萊德教授求助，在班廷軟磨硬泡一段時間后，麥克萊德同意給他使用自己的實驗室，並提供貝斯特作為他的助手和10條狗作試驗之用。

1921年五月, 實驗開始了，頭幾周試驗並不順利, 儘管胰導管結紮后的狗觀察到剩下胰島殘存活完美，但切除胰髒的狗在注射提取物后似乎降糖效果不佳。眼看狗一個接著一個死去。然而, 他們在7月份終於迎來了好運：在給一隻切除胰髒的狗注射了提取液后，它的高血糖和高尿糖都恢復正常了。

接下來他們想到直接用酸化酒精處理掉胰髒的消化酶后再提取胰島素。他們買回了一些牛胰臟做實驗, 發現該方法比結紮活動物簡單實用。

胰島素的發現，馬上改變了1型糖尿病患者的命運. 因此很快獲得了諾貝爾獎。加拿大人也給他們的英雄很高的敬意, 在近年一次選擇最偉大的加拿大人的投票中，班廷名列第四。這超過了愛迪生或愛因斯坦在美國的排名。

但是，羅馬尼亞多年來一直爭議該國的Nicolae Paulescu醫生才是發現胰島素的第一人:  1916年, Paulescu團隊用水提取狗胰臟中的有效成分，給切除胰髒的狗注射了提取液后, 觀察到狗的血糖及尿糖降低了。但是他的工作是到了1921年才公布的. 1971年, 當時的諾貝爾委員會主席 Tiselius承認Paulescu作出了相當於諾貝爾獎的貢獻。

1930s, 現代醫學界開始注意到，糖尿病也發生在比較肥胖的成年人中，但是他們早期並不存在胰島素分泌不足。於是, 該類被命名為2型糖尿病, 以和成年前就有胰島素分泌不足的I型糖尿病相區別。其實, 中國古代早就記載有部分糖尿病患者是肥胖的。  

1951年, 桑格（Frederick Sanger）首次闡明了胰島素分子的一級結構，他獲得了諾貝爾化學獎。1965年，中國科學家成功合成胰島素，不少科學家認為這是一項相當於諾貝爾獎水平的成就。

然而，自胰島素問世以來, 糖尿病患者卻增加了大約50倍。這主要是因為兩個原因： 一是隨著食品的豐盛和身體活動的減少,  2型糖尿病患者迅速增多了，二是世界人口已經從18億增加到近8億。

例如, 按照估算, 美國糖尿病患者從1960年的<180萬增加到現在的3千4百萬，中國患者從1980年的<1千萬增加到現在的1.29億；目前全球大約有4.7億糖尿病患者，其數量將在2030年增加到5.8億, 在2045年達到7個億。如何防治糖尿病變得越來越重要。

在美國，目前有14%的糖尿病患者人單用胰島素，13%的病人使用口服降糖葯輔以胰島素，57%的患者僅口服降糖葯，還有16%的病人通過飲食和鍛煉來控制血糖水平。這主要是目前糖尿病患者以2型病人為主，佔總數的90%-95%。該型病人早期表現為對胰島素的敏感性下降，只有少數人到了晚期才出現分泌不足。

高血糖會增加2型糖尿病患者的心血管疾病死亡風險和全因死亡風險，但是和降糖后1型病人明顯增加壽命不同，儘管昔日許多降糖藥物能把2型患者的血糖降到正常甚至更低，然而卻減少不了患者的死亡風險。

 醫生一直留心大量胰島素或其它降糖葯快速降糖引起起腦神經癥狀: 視覺模糊, 神志不清, 驚厥昏迷，甚至死亡。 但是, 人類當時把一般的低血糖根本不當一回事， 甚至有一種強化降糖的療法把血糖儘可能降得低一些。

1999年，Ming Wei 和他的團隊首次報道了一般的低血糖會增加心血管疾病死亡和全因死亡的風險。從血糖低於70mg/dl開始，血糖越低，風險越高。

2008年，美國醫學家發表了一個上萬2型糖尿病患者參加的多中心隨機雙盲試驗 (ACCORD Trial) 的報告, 該試驗檢查了強化降糖（實驗組）的療效。 結果實驗組的心血管病死亡率和全因死亡率在統計學上明顯超過了對照組, 這種死亡率的增加和低血糖相關。醫學家們迅速中斷該研究並把結果公諸於世。

2019年, 美國2型糖尿病退伍軍人的臨床試驗（VADT）也顯示, 低血糖明顯增加了心血管不良事件和死亡的風險。近年來，多個醫學專業協會紛紛修改臨床指南，要求在治療糖尿病控制高血糖時，要特別注意避免出現低血糖的現象。

但是, 現在又有些人走向另一個極端, 聽到胰島素這個詞時，腦海中的形象往往是胰島素使用后的低血糖現象。其實, 這是對用胰島素來治療2型糖尿病的另一個認識誤區。

如果2型糖尿病患者經醫生診斷後建議使用胰島素, 例如少數人到了晚期出現胰島素分泌不足, 該使用還是得使用的。這可以控制高血糖, 減少併發症。 如果胰島素使用得當, 其低血糖風險也不見得會超過某些口服降糖葯。

主要參考資料

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