糖尿病減肥不應忘記硬核指標

按照CDC的報告，即使是除去合併新冠的患者，美國2020年死於糖尿病的人數也意外地上升了。因為患二型糖尿病的病人越來越多，近年世界上開始了一股逆轉二型糖尿病的浪潮。也就是通過減輕體重來達到正常的血糖水平。但是，值得關注的是，這些研究或實踐似乎還缺少某些硬核指標，例如最終降低死亡率等。

目前二型糖尿病占糖尿病患者的95%。二型糖尿病曾被認為是個有些奇特的病。眾所周知，高血糖會增加心血管疾病死亡風險和全因死亡風險。但是，過去許多降糖藥物能有效地把血糖降到正常甚至更低，但卻減少不了患者的死亡風險。最近10來年，醫學界已經認識到過量藥物引起的低血糖是其中一個原因。

 2000年，我們團隊率先在研究中發現，比起低得分或低活動的同類，較高fitness score (心血管適應能力測量得分, 一種身體活動的指標) 或較多身體活動的二型糖尿病患者，有著較低的心血管疾病死亡風險和全因死亡風險。

 20年過去了，儘管該文章已被引用了870多次，許多有關該方面的流行病學研究基本上也得出了類似的結果。但是，一直還沒有多中心大型隨機的臨床試驗來進一步證實這些發現。

 2001年，NIH 提供資金開始了一個多中心大型隨機的臨床試驗，該研究的目的是通過改變生活方式來改善二型糖尿病患者的心血管病風險。儘管這個研究也有增加身體活動的部分，但是主要是通過控制飲食來減少體重的。此外，該研究的主要終點是心血管疾病包括住院心絞痛而不是死亡。

 2013年，在花費了大量經費對5千多名糖尿病患者進行了13年研究后，該臨床研究的科學家把論文發表在最有影響力的期刊NEJM上，他們的結論為：以減少體重為中心的試驗不能改善二型糖尿病患者的心血管疾病的風險。

 不過，在他們的研究中，試驗組的fitness score得分比對照組的平均增加了11%，而全因死亡率降低了15%(p=0.11).而我們的研究是高分組的fitness score比低分組的平均高出36%，而全因死亡率降低了52%(RR=2.1，p<0.001).

 如果假定fitness score和全因死亡率是線性負相關的，fitness score增加和死亡風險降低的比率在兩個研究中有著驚人的相似(在人體研究中，大多數研究在量變上有不小的差別)。

 不同的是，我們研究的樣本全是男性，大約1/3的患者是首次測出糖尿病的，患者的平均年齡為50歲，平均BMI為30。而他們患者男女各族比較有代表性，平均年齡為60歲，平均BMI為36，都病的有些年月了。要提高fitness score有一定難度。因此，似乎要通過改變生活方式來降低健康風險也要趁早。同時要注意分寸, 量力而行。

儘管幾乎所有流行病學研究都表明BMI>30會增加全因死亡風險，但是很少有研究報道強行降低體重可以降低死亡風險的。相反，某些研究報道體重的明顯減輕或增加都會增加老年人的全因死亡風險，因此老人減肥要小心。不過，該臨床試驗至少顯示適當降低體重不會增加二型糖尿病老人的死亡風險。

 然而，可能是為了節省金錢或節省時間，死亡率並非他們研究的主要目的，如果要開展一個全新的臨床試驗來檢驗是否11% fitness score的增加可減少15%的全因死亡率，那將需要至少多一倍的參與者及十年時間。新的研究也將需要過億美元的預算。

 不過，面對這可能的15%減少的全因死亡率且p值已經達到了0.11，無論是因為減肥引起的還是因為增加fitness score引起的，或是它們共同引起的，很有必要增加樣本量檢驗這幾種學說。該研究對管理二型糖尿病有一定的參考意義，值得考慮。在此之前繼續使用流行病學的共識似乎也無大錯。

 目前全球大約有4億7千多萬糖尿病患者，其中美國患者從1960年的<1%的人口增加到現在的3千4百萬，中國患者也從1980年的<1%的人口增加到現在的1.29億，世界衛生組織估計糖尿病患者總數將在2030年增加到5.78億和在2045年達到7個億。過去，這類公益性的三期臨床試驗多為歐美分別來做，現在不少國家的經濟和慢性病發生率都上來了,其實將來也可由聯合國牽頭，多國合夥來做。

 主要參考資料

 Ahmad AM, et al., Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss, Cell Metabolism, 2020,31: 233-249.e4,

Lean MEJ, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the Direct open-label, cluster-randomized trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355.

 Wei M, et al. Low Cardiorespiratory Fitness and Physical Inactivity as Predictors of Mortality in Men with Type 2 Diabetes. Ann Intern Med.2000;132:605-611. https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/0003-4819-132-8-200004180-00002?journalCode=aim

 The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369:145-154

 Li YZ,et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study BMJ 2020; 369 :m997

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