潛在治療新冠肺炎神葯氯喹的前世今生

最近，法國大鬍子醫生拉烏爾特大大火了一把，他和他的團隊進行了一項 36 個新冠病毒感染者參加的小型非隨機的臨床研究，其中14個患者接受羥氯喹（Hydroxychloroquine, 氯喹家族的一員）治療和 6個患者接受羥氯喹和阿奇黴素(Azithromycin)聯合治療. 然後每天測量患者鼻咽拭子病毒的轉陰率.

Credit: International Journal of Antimicrobial Agents

在第6天時, 病毒轉陰率在羥氯喹和阿奇黴素聯合治療組為100%;  羥氯喹單葯治療組為57.1%; 而沒有氯喹的對照組僅僅為12.5%(p <0.001)。他們的數據顯示氯喹可以有效地消滅新冠病毒, 加上阿奇黴素療效更佳。於是現在已經有隨機的大型臨床試驗準備跟進要檢驗他們的結果.

說起氯喹, 很容易想起瘧疾. 瘧疾曾是世界上最重要的傳染病之一，造成的死亡人數遠遠超過所有其他寄生蟲疾病的總和. 其實發達國家能夠在1980年以前基本上消除瘧疾和治癒絕大部分瘧疾患者, 在很大程度歸功於氯喹.

當然, 上世紀歐洲和美國加拿大經濟的快速增長，住房, 環境, 和衛生條件的明顯改善，醫療基礎設施的良好發展，以及殺蟲劑的定期噴洒，也共同降低了瘧疾的患病率.  在那之前，瘧疾一直在歐洲和北美定期發生, 有人估計1930s的每年發病率在15％至30％之間.

氯喹的歷史可以追溯到17世紀秘魯的金雞納樹，到了1820年，法國化學家從樹皮中把它的有效成分奎寧分離提取出來，並用於治療發冷和發燒。然而，奎寧在抗擊瘧疾方面不夠強大。

到了1934年, 事情有了根本的變化, 科學家漢斯·安德薩格（Hans Andersag）在德國實驗室合成出氯喹, 經過臨床試驗, 證明了該葯有著強大抗瘧作用, 於是它和它的改良版在全世界被廣泛使用於治療和預防瘧疾至今。

好幾個人因為研究瘧疾獲得了諾貝爾獎生理學或醫學獎,這包括: 法國醫師夏爾·拉韋朗發現瘧疾感染者的紅血球里有寄生蟲並提出是這種寄生蟲引起瘧疾而獲獎. 蘇格蘭醫師羅納德·羅斯觀察到蚊子是傳播鳥類瘧疾的病媒，並推論人類瘧疾也是從蚊子傳播的而獲獎。瓦格納-堯雷格醫師發明注射瘧原蟲進入人體以引起高燒來治療三期梅毒等疾病而獲獎。

中國科學家屠呦呦在1970s成功地提取青蒿素和成功地進行抗瘧的臨床試驗,並在1980s后廣泛應用於臨床。此時人類正在為瘧原蟲對氯喹產生了抗藥性發愁, 屠呦呦因此在2015年獲獎。

但是,  做出如此重大貢獻的安德薩格並沒有獲得過諾貝爾獎.對他的英文介紹也不多. 他出生於義大利,在德國求學,工作和去世。他也是合成維生素B6的第一人.

其實,在第二次世界大戰以前,德國的醫學十分了得,包括吸煙和肺癌的關連最早也是德國科學家提出來的. 然而,二戰後他們就雄風不在,被人輕視和沉寂了. 但是, 在這一次抗擊新冠肺炎中, 德國醫學界似乎彰顯出他們的實力, 底氣或運氣.

醫學界早就知道, 氯喹對治療自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎及紅斑性狼瘡有效.這可能和它的輕度免疫抑制有關, 所以它似乎也能減緩細胞因子風暴. 在SARS時期, 中國醫生就使用氯喹來治療病人，並觀察到了一定的療效。此次也是中國醫生最早使用氯喹來治療新冠肺炎病人. 可惜還沒有大樣本隨機雙盲的臨床試驗來證實它的療效.

有人發現到氯喹可以改變ACE2的糖結構，或許這種結構的變化可抑制新冠病毒進入和感染細胞的能力。體外實驗顯示氯喹可以改變內吞體的PH值，抑制通過內吞體途徑侵入細胞的病毒複製。氯喹還可以通過抑制自噬反應干擾病毒的傳播。

在非洲，瘧疾仍然是最重要的傳染病之一，該病主要影響孕婦和兒童，於是，非洲仍然使用氯喹類藥物來預防兒童瘧疾。但是，是葯三分毒，氯喹主要已知的潛在副作用有眼損傷，心臟併發症和機體抵抗感染的能力下降。儘管劑量適中療程不長的治療對引起這些副作用的可能性比較低.

阿奇黴素是一種用以治療許多細菌感染的抗菌葯，有研究團隊在服用阿莫地喹(氯喹家族的另一員)的兒童中，進行了隨機雙盲的阿奇黴素臨床試驗來檢查它是否可以降低兒童的死亡率和發病率。結果發現，和安慰劑組相比，阿奇黴素組的胃腸道感染，上呼吸道感染，和其它發熱性疾病的發病率明顯降低。但是，阿奇黴素並不能夠增加阿莫地喹預防瘧疾的效力或減少它的副作用，對死亡率也沒有明顯的影響。

儘管有氯喹類藥物加上阿奇黴素來預防瘧疾的先例。可是，對治療新冠肺炎來說，這還是一個新的療法. 正如拉烏爾特等的論文顯示， 他們僅僅做了一個小型的非盲的和非隨機的臨床研究，還需要大型隨機雙盲的臨床試驗來檢驗他們的結果.

按照中國的報道，80%的新冠肺炎患者不是重症，從去醫院就診到治癒后出院的平均時間是15天。因此，如果氯喹類藥物加上阿奇黴素有如此神效，估計不用很長的時間就可以證實。但是，最重要的是治療那些需要ICU的患者。

在不久以前，本人在博文中寫道 「如果臨床試驗中該葯因為療效太好或比對照葯還差，而這種差異達到了統計學上的意義，PI會提前中止臨床試驗的」. 有朋友問我是否真有這樣的事情。

事實上，正式的臨床試驗為了檢驗出最低的有效情況，總是在計算樣本量上趨向於保守. 例如，在拉烏爾特等的論文中，使用氯喹類藥物的6天治癒率比無氯喹組高3-7倍。但是在設計隨機試驗時，往往要保守到即使是高20%也能夠檢驗出有統計學意義。如果真有3倍，很早就達到了原來的統計學要求，從倫理上來說，必須讓對照組的人也及早享受這一成果的好處。

例如，本博最後列出的兩個參考文獻, 一個是生活方式（運動和減肥）是否可以降低2型糖尿病風險的臨床試驗，因為效果太好，所以提前中止了該試驗. 這個結果為預防糖尿病指明了方向。另一個是強化降糖是否能夠減少糖尿病患者的心臟病風險的臨床試驗，因為效果太差，低血糖實際增加心肌梗死，因此也提前中止了該試驗，以減少試驗組的死亡風險。這個結果使醫生們開始重視低血糖, 改變了糖尿病治療的實踐.

主要參考資料

Gautret p et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial。 International Journal of Antimicrobial Agents，2020， in press https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

https://en.wikipedia.org/wiki/Malaria

https://en.wikipedia.org/wiki/Hans_Andersag

https://news.sina.com.cn/o/2020-03-01/doc-iimxyqvz7028633.shtml

Chandramohan D,et al. Effect of Adding Azithromycin to Seasonal Malaria Chemoprevention. N Engl J Med 2019; 380:2197-2206

DPPR Group。Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.  N Engl J Med. 2002 ;346(6):393-403.

ACCORD Group。Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes。N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

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