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基因編輯技術一大步, HIV治療一小步

作者:yunmu  於 2019-10-24 18:54 發表於 最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

通用分類:健康生活|已有2評論

基因編輯技術一大步, HIV治療一小步

記得2018年年底, 中國某科學家選擇使用基因編輯技術CRISPR-Cas9, 人為地在兩嬰兒進行CCR5突變, 以預防將來的HIV感染.  於是世界各地媒體對他大張撻伐, 全球各路英雄豪傑對他口誅筆伐。

這是因為他跨過了倫理道德的紅線, 非法地把基因編輯直接用於人體. 而現在阻斷HIV感染的其它途徑幾乎可使該兩嬰兒受到垂直感染的機會為零, 況且這段CCR5核苷酸還有已知的或可能未知的功能. 人為去掉后可能引起其它副作用, 不到萬不得己不應作為預防的首選, 沒有必要讓嬰兒去冒這個風險.

上個月, 另一組中國科學家在著名的新英格蘭醫學期刊(N Engl J Med)報道了他們使用同一技術進行CCR5突變治療的結果。該研究是經過嚴格倫理審查批准的單個患者的臨床試驗,病人患有艾滋病和急性淋巴細胞性白血病。但是媒體對此很少報道.

這可能是因為該病例在清除HIV感染方面沒有取得明顯的臨床效果.  其實, 這個研究表明了移植到患者身上的基因編輯細胞的安全性,這在醫學上是十分重要的一步。也是聲討人為對嬰兒CCR5突變怒潮中的另一個關注點。

艾滋病的可怕之處在於HIV病毒的長期潛伏, 潛伏下的HIV病毒會慢慢改變病人的免疫系統,待到病人的免疫功能隨時間降到一定的程度, 一般中位潛伏時間為10年,原本不足為患的病原微生物就可以在者體內肆意橫行, 造成傷害.

研究發現,CCR5是一段簡單明確的和HIV感染強相關的基因。CCR5天然缺失突變者(CCR5Δ3232個核苷酸丟失)一般存在於歐洲的人群中, 他們確實能抵抗HIV感染. 目前有一個名為IciStem的國際組織,收集了2.2萬多攜帶有CCR5突變的自願者的信息。IciStem希望通過研究攜帶CCR5突變的骨髓移植來治療白血病,並尋找出治癒HIV感染的方法。

白血病是一種血細胞癌症,骨髓移植是治療白血病的方法之一。移植時,先把患者癌變的造血幹細胞殺光,然後將供者的骨髓輸入,全面取代,從而通過供者的幹細胞來恢復患者體內正常的造血功能和免疫功能。

2007, 研究人員在柏林為一艾滋病合併白血病的患者進行骨髓移植,他們選擇攜帶有CCR5突變的人作為供體, 在治癒患者白血病的同時也清除了他的HIV感染, 因此他成為世界上首位被治癒HIV感染者.  20193月,使用類似的療法, 研究人員報道了第二例和第三例可能已經治癒的患者。

在中國這個新的研究中,研究者選擇了一個與患者的人類白細胞抗原(HLA)相容的供體,這樣就不容易發生排異反應了。但是這個供體並不攜帶天然的CCR5突變。研究者是使用CRISPR編輯供體的幹細胞和祖細胞,人為地從部分細胞中敲去CCR5基因,編輯率17.8%。然後研究人員將它們移植到患者的體內,並進行了19個月的觀察和隨訪

在移植后4周,患者的急性淋巴細胞白血病得以緩解,供體的骨髓細胞嵌合率高達100%。患者白血病從那時起一直處於完全緩解之中,也就是治癒了。 同時攜帶有CCR5突變的供體細胞也一直在患者體內存活。在隨訪期間,研究人員並未發現基因編輯造成的脫靶及引起的其他不良反應。

為了探索HIV治療的有效性,研究人員對該患者短暫停止抗HIV病毒的治療,他們觀察到CCR5敲除的CD4免疫細胞的百分比略有增加。或許是因為編輯率過低,該患者的HIV感染沒有得到全部清除和治癒。但是,數據顯示基因編輯的細胞也沒有給患者帶來傷害。

結果表明,基因編輯的造血幹細胞移植具有一定的可行性和安全性,這對於推動基因編輯技術治療其它疾病的臨床研究有重要的參考價值,顯示了CRISPR-Cas9基因編輯具有臨床相關性和臨床適用性。對於基因編輯領域而言,它和治癒HIV同樣重要。

近日報道,CRISPR基因組編輯技術又有了重大升級。科學家發明了一種更擅長於糾正致病突變的技術。它可以添加或刪除短的DNA序列,或者將一個DNA中的字母改為另一個,從而把不必要的副作用減得更少。這項技術更接近於理想的基因編輯形式。

相信CRISPR基因編輯技術最終會安全地應用於人類治療, 特別是治療某些單基因疾病或難於治癒的傳染性疾病。儘管世界衛生組織WHO估算全球只有1%的人患有單基因疾病,但是患有這類疾病的人或許會增加。

在遠古時代, 不少患有嚴重單基因疾病的人在沒有成長到生育年齡就被自然選擇殘酷地淘汰了,因此他們所佔的比例並不高. 由於醫學的發展, 這些人在現代得以存活甚至可以生育後代。可以預料,如果不從基因上根治,患有嚴重單基因疾病的人會越來越多.  希望基因編輯會越來越精準,能夠在出生以前就治癒這些單基因疾病。

主要參考資料

Lei Xu et al., CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2019; 381:1240-1247

https://www.newscientist.com/article/2195780-a-third-person-may-have-become-hiv-free-after-a-bone-marrow-transplant/

Bacchetti & Moss.  Incubation period of AIDS in San Francisco. Nature. 1989;338(6212):251-3

https://www.medpagetoday.com/hivaids/hivaids/82094

https://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html

https://www.newscientist.com/article/2220476-crispr-upgrade-could-make-genome-editing-better-and-safer/

 


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發表評論 評論 (2 個評論)

回復 yunmu 2019-11-1 12:31
2018年12月NATURE報道美國FDA批准了第一個基因編輯的臨床試驗, 但是似乎還沒有結果。 參見Go-ahead for first in-body CRISPR medicine testing https://www.nature.com/articles/d41587-018-00003-2
回復 yunmu 2019-11-21 10:42
https://www.cnn.com/2019/11/19/health/designer-baby-analysis-scli-intl-scn/index.html

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