18個曾認為是抑鬱症最重要的基因其實和抑鬱症無關

18個曾認為是抑鬱症最重要的基因其實和抑鬱症無關

全球大約有3億多人患有抑鬱症。 自1990s年以來，隨著當年如日中天的遺傳學和基因學研究，抑鬱症相關基因的研究也突飛猛進，不少研究相繼發現，某些基因對於抑鬱症有著重要的影響，重度抑鬱症之所以發生是因為患者的某些特別的遺傳基因早就存在異常，只有在生命的某個時點或變化時才表現出來。抑鬱症遺傳基因主要為18個候選基因。

儘管時有文章否定這些基因真的對抑鬱症有那麼大的影響，但是這些文章為數不多，聲音太小。而支持18個候選基因的學術論文已經超過千篇，聲勢浩大。然而，本月《美國精神病學雜誌》發表的一篇論文稱，通過對6萬到44萬人的遺傳基因數據分別分析了這18個候選基因，發現這些基因片段與抑鬱症毫無聯繫。

作者們最後做出結論說「The study results do not support previous depression candidate gene findings, in which large genetic effects are frequently reported in samples orders of magnitude smaller than those examined here. Instead, the results suggest that early hypotheses about depression candidate genes were incorrect and that the large number of associations reported in the depression candidate gene literature are likely to be false positives」.

"我們的研究結果不支持以前研究的抑鬱症候選基因所得到的發現。在過去這些遠少於本研究樣本的研究中，經常發現這些基因片段對抑鬱症有著重要的遺傳效應。相反，本研究的結果表明，過去所假設這些抑鬱症候選基因的作用是錯誤的，大量文獻中報告的抑鬱症和這些候選基因的相關性很可能都是假陽性。"

為此，ED YONG以「浪費了1000篇研究論文 幾十年來關於抑鬱症遺傳學的研究是建立在不存在的基礎之上。這是怎麼發生的？」為題在The Atlantic上發文，對過去的研究提出了質疑。以下兩段尤其尖銳：

「Many fields of science, from psychology to cancer biology, have been dealing with similar problems: Entire lines of research may be based on faulty results. The reasons for this so-called reproducibility crisis are manifold. Sometimes, researchers futz with their data until they get something interesting, or retrofit their questions to match their answers. Other times, they selectively publish positive results while sweeping negative ones under the rug, creating a false impression of building evidence.」

"在許多科學領域，包括心理學和癌症生物學，一直面臨著類似的問題：那就是整個研究領域可能是建造在錯誤結果的基礎上的。這種所謂的再現性危機的原因是多方面的。有些是因為研究人員梳理他們的數據，直到他們找到那些他們感興趣的東西。甚至拿著心儀的答案去修理科學的問題。有些是因為他們發表文章會只挑陽性結果，而捨棄陰性結果，這就造成了陽性證據很強的錯誤印象。"

Beyond a few cases of outright misconduct, these practices are rarely done to deceive. They』re an almost inevitable product of an academic world that rewards scientists, above all else, for publishing papers in high-profile journals—journals that prefer flashy studies that make new discoveries over duller ones that check existing work. People are rewarded for being productive rather than being right, for building ever upward instead of checking the foundations. These incentives allow weak studies to be published. And once enough have amassed, they create a collective perception of strength that can be hard to pierce.

"除了少數徹頭徹尾的不端行為，這些做法並沒有故意想要去欺騙誰。它們幾乎是學術界不可避免的產物，在頂級期刊上發表論文是科學家的榮耀。這些期刊更喜歡發表那些閃閃發光的研究，而不是檢驗現有工作的令人乏味的研究。學術界獎賞的是更能產出而不是產生更為正確的研究。在這兩者的共同影響下，一些較差的研究得以問世，一旦同類較差的研究積聚多了，它們就會形成一種難以揭穿的集體力量，假象變成了科學。"

本人認為，新的研究更多顯現了大樣本的力量。以往的研究之所以出現偏差也可以從統計學上尋求原因。 和以往的研究相比，新的研究的規模很大。許多過去的研究只包括非隨機收集來的幾百人。例如，從統計學以小於5%的概率來判斷顯著性意義來看，做一百個小的研究就有可能出現5次假陽性，如果學者只報道陽性的5次而忽視了陰性的95次，很可能出現偏見的結論。但是把這一百個小的研究的全部樣本都包括在一個分析中，就會大大減少這種偏差。

當然，那一千多篇過去的文章的作者們肯定有人會檢查這個研究和分析大數據， 如果他們還能找到支持這18個抑鬱癥候選基因的任何一個的話，他們也將會發表文章反駁這篇文章。但從現在該文作者信心滿滿的情況來看，似乎他們還沒有收到可能被反駁的信息。

 本人認為， 遺傳基因對抑鬱症的影響只不過是一個易感程度的問題。 在壓力山大的情況下，普通人都會患上抑鬱症。 例如美國醫生們是一群學習優秀，吃苦耐勞的人群， 但也是抑鬱症發生率最高和自殺率發生率最高的人群之一。很難想像醫生們的身上比一般人會帶有更多的抑鬱症基因。如果有的話，這群人如何度過8年的刻苦學習，然後又忍受工時漫長而十分艱苦的住院醫生訓練?

因此本人並不期望存在著對抑鬱症佔主控地位某個或數個候選基因，而贊同可能存在著成千上萬的相關基因，每個基因的作用都不大，但在每個人的身上數量不同。隨著科學技術的發展，遺傳學家終於可以對整個人類基因組進行測序時，有人發現與某些精神紊亂疾病相關的基因可以達數千個，而每個基因只擁有微小的功能。

本人也贊同YONG 引用該論文作者的所說的話，精神病學中的基因研究或許要從候選基因理論中吸取教訓和獲得重生。這些工作將包括公開數據，並且給精神病遺傳學的研究設立嚴格的標準。只有以史為鑒，才能在更為精準的技術下推動科學繼續向前發展。

主要參考文獻

Richard Border et al. No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. Am J Psychiatry. 2019 May 1;176(5):376-387.

 ED YONG， A Waste of 1,000 Research Papers  - Decades of early research on the genetics of depression were built on nonexistent foundations. How did that happen? .The Atlantic。 MAY 17, 2019

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