倍可親

美國唐駿現形記

作者:解濱  於 2012-3-5 11:39 發表於 最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

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美國唐駿現形記
 
—— 看美國是如何進行學術打假的

解濱

201235 

近年來我國網上的一道亮麗的風景線就是聲勢浩大的學術打假運動。 每隔一段時間總有一個名人被打假。 這種網上打假運動雖然殺聲震天,雖然群情激憤,但最後真正被「打倒」的卻寥寥無幾。 在捲入過這樣的狂熱后,我開始靜下心來思考一些問題。 學術造假和打假恐怕不是中國的首創,世界各國應該都有。 但在別的國家為什麼就看不到我國那樣的洶湧澎湃的網上討伐運動呢?  是我國網民的思想覺悟太高還是國外老百姓對造假行為太遲鈍或太容忍? 帶著這些問題我調研了美國的一個典型的學術造假案例。

西元2006年至2010年間,在美國的一個知名高等學府也發生了一起重大的學術造假事件。 在那起事件中,多位知名學者被牽涉進去,多所高校和研究機構被誤導,浪費了大量人力物力和資金去跟蹤一個虛假的前沿,多個世界頂級的學術期刊真假不辨,成為造假者的傳聲筒。 這件事的詳情直到幾個星期前才廣為美國民眾所知,但最終調查報告還沒有公布,有兩場官司在等待法院審理。  我國的一些小網站上對這件事有零星的介紹。 但即使包括我國知名的生物信息學家和打假專家方舟子在內的專業人士談到這件事時也只強調了其中的一個側面。 鑒於這種情況,我只好冒著被打假的巨大風險,把這一事件做一個深度且完整的報道。 看看美國人是怎樣進行學術打假的,也許可以對我國的學術打假有些啟發。

一、重大突破

這件事還要從美國在攻克癌症方面的一項「重大突破」說起。

就連小學生都知道,一個人患了癌症,幾乎等於被判了死刑。 其實現代醫術突飛猛進,很多癌症已經可以早期發現並治癒了。 但並非所有的癌症都容易早期發現的。有的癌症,一旦發現就沒有多少時間去治療了。 例如,美國廣播公司(ABC News 的新聞主持人皮特.詹寧斯在診斷出肺癌后四個月就被癌症奪去了生命。 

治療癌症主要靠手術切除、放射治療、化療等。 化療就是藥物治療,是其中十分重要的一個環節。 但困擾醫生們的一個問題是:對於同一類癌症,每一種抗癌藥物的療效是因人而異。 換句話說,兩個人如果得了同一種癌症,拿同樣一種抗癌藥品來治療,對於這兩位患者的療效可能大不一樣。 當然,如果把所有抗癌藥品在一個患者身上都試驗一遍,總是可以找到最有效的藥品的。 但問題是這種篩選過程可能需要幾年的時間,而大多數癌症患者的生存期限也只有幾個月到幾年的時間,等不到篩選結果就死了。 所以藥物篩選不是個辦法。

那麼,有沒有一種辦法可以幫助每一位患者快速找到最有效的抗癌藥品呢? 專家們猜想,癌症患者的腫瘤的基因中的某些結構應該是決定哪一種抗癌藥品對其最有療效的。 如果能把相關的基因結構找出來,那麼就可以憑藉患者的這種基因結構「預報」出該患者使用哪種抗癌藥物最有效。 這就叫「個性化醫藥」(personalized medicine)。 我國有「對症下藥」這一古老的說法,那是老皇曆了。 現在要做的是,根據從患者的腫瘤基因得到的信息來決定使用什麼藥物。 這個思路道理上是說的通的,只是……

只是基因不跟白血球、紅血球那樣簡單,拿到顯微鏡下一看就知道了。 這裡面可能有關的變數多達千百萬個。 其中哪些基因數據可以用來決定患者對於抗癌藥物的敏感性,以及用什麼數學模型將敏感程度計算出來,是一本糊塗賬。 所以近年來美國各大癌症研究中心紛紛配備超級計算機來輔助這方面的探索。誰能在茫茫的數據海洋中找到那些神秘的關係變數,解開那基因密碼,理清這筆糊塗賬,誰就可以拿到諾貝爾醫學獎。  更重要的是,可以拯救成千上萬癌症患者的生命!

2006年,一聲春雷震天響,美國杜克大學的一個研究團隊宣布在這個領域取得重大成果。 這個小組聲稱他們已經成功地找到了可以用來測定癌症患者對抗癌藥物的敏感程度的「基因簽名」(genomic signatures )。這篇題為「Genomic Signatures to Guide the Use of Chemotherapeutics」的論文是在《自然》雜誌醫學版(Nature - Medicine)發表的[1] 另外一篇論文是在《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine)發表的[2] 這兩個學術期刊都是世界首屈一指的醫學期刊。

波蒂醫生和他的團隊發表的論文

杜克大學的這個研究團隊的主攻手,是一名在印度接受醫學教育,在美國接受住院醫生培訓的安尼爾·波蒂醫生(Dr. Anil Potti),他的個人網站是:http://anilpotti.com

波蒂醫生說他和他的夥伴們從幾百個試驗標本中測試了幾千個基因,然後設計了一個計算機程序從這一大堆基因數據中找出了一種可靠的相關性。 這種相關性可以用來預測哪一種抗癌藥物對一個癌症病人最有效。 

這項重大發現立即震動了癌症醫學界,受到了世界多所大學和研究中心的重視。 當年安尼爾·波蒂醫生的這項研究成果對於癌症研究的衝擊,決不亞於今天林書豪對美國籃球運動的衝擊。 如果這項發現得到臨床應用,那麼在不遠的將來,一位癌症醫生只要從癌症患者身上切取一小塊組織,就可以在幾個小時內準確地得到相關的腫瘤基因數據,然後在超級計算機上算出這位癌症患者最適合服用哪一種抗癌藥物。 而且病人做這種測試,並不會被醫院宰到傾家蕩產的地步。 當大規模應用到臨床后,這種測試只要花一、兩百美元就可以了,比拍一次MRI還便宜。 這豈不是癌症患者的福音? 這豈不是美夢成真?

安尼爾·波蒂醫生(Dr. Anil Potti

當年業內對波蒂醫生的讚美聲不絕於耳,各種好評如潮,絕不亞於今天的林書豪。 有人把這一成果形容為「抗癌戰線上最重大的一項突破」(「the most significant advances on the frontlines of cancer」)。 杜克大學的一位副校長Dr. Rob Califf當年把這項科研成果譽為「癌症科研的聖杯」(「holy grail of cancer」)。 而安尼爾·波蒂醫生則被看作是癌症醫學界的「一顆新星」(「rising star」)。

二、噩夢連連

世界各國的科技界有一條人所共知的規矩,這就是科研結果的重複性,英文叫」reproducibility」,意思是任何一位科學家的科研結果都應該可以在別的科學家的實驗室里的重複試驗中得到相同的結果。 例如某位天文學家說他在星空的某個位置發現了一顆新星,那麼別的天文學家拿望遠鏡往那一看也應該也能夠看到那顆新星才對。 曾經有科學家聲稱他們找到了產生低溫核聚變的最簡單最省錢的辦法,但別的科學家在一模一樣的試驗中卻無論如何也觀察不到核聚變的發生,所以那項科研成果是扯淡。 

每一項新的科研成果公布后,世界各地的同行們一定要先消化該成果,然後沿著同一條路繼續向前探索。 坐落於美國得克薩斯州休斯頓市的安德遜癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)的研究人員得知安尼爾·波蒂醫生的研究成果后歡欣鼓舞。 他們摩拳擦掌,開始準備用波蒂醫生的新理論來指導他們新的試驗。安德遜癌症中心是全世界最大的癌症中心,近年來一直被《美國新聞和世界報道》(US News and World Report)評選為水準最高的癌症中心。 其治療水平是當之無愧世界第一的。 該中心有近兩萬名僱員,擁有從癌症基礎研究到癌症治療各方面的一流專家,並裝備了質子加速器、超級計算機等現代化設備。 該中心和我國北京協和醫院腫瘤醫院、中山大學癌症中心、復旦大學腫瘤醫院,還有香港中文大學包玉剛癌症中心建立了姐妹關係。  

 

安德遜癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center1MC

凱思·巴格利(Keith Baggerly)和凱文·庫姆斯(Kevin Coombes)是安德森癌症研究中心的兩位生物統計學家,教授。 2006年底,為了協助癌症研究專家們迅速消化和掌握安尼爾·波蒂的研究成果,該癌症中心決定在把大把銀子砸到那個無底洞之前,先讓他們這兩位教授對杜克大學安尼爾·波蒂研究小組所發表論文進行查證。 這兩位專家無論如何也想不到,他們的工作帶來了這個領域的一場巨大的風波。

凱思·巴格利教授(左)和凱文·庫姆斯教授(右)

巴格利和庫姆斯教授的專長是生物統計分析和生物信息學。巴格利是米飯大學(Rice University)培養的統計學博士。  當他們開始接手這項工作后不久就開始撞牆。 因為他們無論如何也無法重複安尼爾·波蒂醫生的那種結果。他們的結果和波蒂醫生的結果南轅北轍。 他們只好向波蒂醫生和他的老闆尼溫斯教授(Dr. Joseph Nevins)討教,索取他們的原始數據和計算機程序,看看他們是如何做出那些結果的。 波蒂醫生一開始以「保護智慧產權」為名拒絕提供原始數據。 但在巴格利和庫姆斯教授的堅持下,波蒂醫生答應公布一部分數據。 這一公布不要緊,讓巴格利和庫姆斯教授驚掉了下巴: 他們發現波蒂醫生自己使用的試驗數據中存在著嚴重的錯誤。 例如,好幾列數據的位置被調包,有的試驗樣本的標籤被弄錯。 當他們糾正了這些錯誤后,然後用計算機再算一遍,波蒂醫生所說的相關性消失的無影無蹤!

例如,按照安尼爾·波蒂醫生的辦法,某項結果應該是這樣分佈的:

但巴格利和庫姆斯教授算出的結果卻是這樣的(注意黃色和藍色的點點):

 

這是個大問題! 他們給《自然》雜誌去信,表示無法重複安尼爾·波蒂醫生的重大發現[3] 波蒂醫生的團隊回復了他們的質疑,認為那不過是些「筆誤」(clerical error)。 波蒂醫生修改了一些數據和程序,並繼續發表他們的論文。 

被這一巨大誘惑沖昏了頭腦的杜克大學當時似乎看到金山銀山和巨大的榮譽迎面而來。  他們的分管臨床研究的那位副校長其實也收到了來自安德遜癌症中心的巴格利和庫姆斯教授的質疑,但他們置之不理。 其實他也許有他的理由, 因為這一類的研究本身就有很大的爭議性的。 大家都在探索,學者們有不同的觀點和意見,那是很正常的。 不是這方面的專家,在那些數據的海洋里很難看出這裡面的貓膩。 但是,如果有同行的專家懷疑造假,這個時候就不能意氣用事了。 該調查的,一定要調查。 如果不及時調查,就有玩火的危險了。   

波蒂醫生確實在玩火。 巴格利和庫姆斯教授發現波蒂醫生修改後的數據比原來的數據更糟糕,波蒂醫生一直在重複一些很低級的錯誤,如把標籤貼錯了地方,數據的位置顛倒,等等。 有時按照他們的演演算法得出的結果和預期的結果完全相反。 如果用這個模型去決定病人應該使用哪一種抗癌藥物,其結果並不比閉著眼睛抓鬮的辦法好到哪裡去。  波蒂醫生的這項成果形同垃圾。  如果把這種謬誤百出的模型拿到臨床上去使用,那是要害人的。  

巴格利和庫姆斯教授發現,要達到安尼爾·波蒂那種理想的結果(相關性),就必須在數據上做點手腳才行。 只有人為的貓膩才有可能搞出他的結果。

波蒂醫生的團隊的新的論文發表在《柳葉刀—腫瘤學》(《Lancet Oncology》)和《臨床腫瘤學期刊》(Journal of Clinical Oncology)后,巴格利和庫姆斯教授與這兩家期刊聯繫,要求這兩家知名的醫學期刊載他們的文章,指出波蒂醫生的謬誤。 但那兩個期刊拒絕發表巴格利和庫姆斯教授的文章。

2008年是巴格利和庫姆斯教授四面碰壁的一年,噩夢接踵而來。 他們揭露安尼爾·波蒂醫生的稿件沒有任何一家醫學雜誌願意發表。 所有的期刊都找到各種理由拒絕刊登他們的打假稿件。 波蒂醫生大紅大紫,醫學期刊都不想得罪他。

三、一意孤行

那時不僅是杜克大學,整個癌症醫學界都被波蒂醫生那顆新星的光輝所迷暈。就連德高望重的美國國家癌症研究所NCINational Cancer Institute)也很迷糊。 NCI每年掌管幾十億美元的癌症研究基金,手下也有一堆頂尖的研究人員,他們有一位專家也看出了波蒂醫生的破綻,但他們還是不打算立即做點事情來讓大家掃興。 美國癌症協會(American Cancer Society, 一個非盈利組織)聽信了學者們的美言,居然撥出一筆專款給杜克大學的安尼爾·波蒂醫生進行一項五年的研究。  

當杜克大學宣布即將開始把安尼爾·波蒂團隊的研究成果推向下一步——臨床試驗時,許多癌症患者看到了希望,看到了曙光。  幾天之內就有112位患者報名自願參加安尼爾·波蒂醫生的臨床試驗。 波蒂醫生向病人們保證:此項試驗為他們找到正確的藥物的可能性是80%

什麼是臨床試驗? 就是真人試驗。  FDA對於臨床試驗有嚴格的規定。 並不是什麼醫學新發現都可以隨便進行臨床試驗的。 不慎重地進入臨床試驗會坑害病人的。 但是奇迹發生了。 2009年五月,巴格利教授吃驚地發現,杜克大學已經在安尼爾·波蒂醫生的指導下啟動了3項臨床試驗! 這種建立在錯誤的數據,錯誤的研究結果上的臨床試驗,簡直是拿科研當兒戲,拿病人的生命當兒戲! 必須喝止這樣的荒唐的臨床試驗!

怎麼辦? 都到了這個節骨眼關頭了,四面碰壁的巴格利教授居然沒有想起來去寫篇博客揭發,也沒有去微博大喊大叫,更沒有組織起一個強大的網路水軍向安尼爾·波蒂團隊開戰,而是另闢蹊徑,把他的打假文章投到與醫學無關的一個統計學雜誌(Annals of Applied Statistics)上去。 那個雜誌的審稿人不是醫學專家,所以在2009914日該雜誌全文刊登了巴格利教授的打假文章[4] 但由於那份雜誌不是醫學期刊,癌症醫學界並沒有多少人知道那篇文章。

200910月,一個名為《癌症通訊》(Cancer Letter)的商業期刊(不是學術期刊)報道和介紹了巴格利教授在《應用統計學》雜誌發表的那篇打假文章[5] 這個期刊的讀者大多為與癌症有關的醫務人員、廠商,以及學者。 很多大學和研究中心的學者們看到了巴格利教授的文章,這個消息也很快傳到了杜克大學。

美國國家癌症研究所NCI對於這場風波是一開始就有所知情的,巴格利和庫姆斯教授也向他們表明過對這項研究的質疑,波蒂醫生也做了解釋。 一開始他們只是把這看作正常的學術爭執,並沒有介入到爭論之中。 但是他們還是讓他們自己的生物統計學家Lisa McShane博士去查對一下波蒂醫生的研究結果后。 不久她也進入了迷魂陣。 她抱怨無法重複波蒂醫生的結果。 她的手氣甚至比安德遜癌症中心的巴格利和庫姆斯教授還要糟糕。她向杜克大學表明了她的關切。

杜克大學這時才開始感到事情出了點麻煩。很快,杜克大學決定暫停波蒂醫生的那三項臨床試驗,並開始複審他的研究工作。

Lisa McShane博士

複審工作是由外單位的同行專家們進行的。 令人吃驚的是,複審本來就是因為巴格利教授的那篇文章所進行的,但參與複審的人員並沒有被告知巴格利博士有一大堆有關這個專題的打假報告,甚至連NCI Lisa McShane博士的質疑信件也沒有被告知所有的專家。 所有文件都是杜克大學提供的。 所以調查工作進行得十分「順利」,結果是什麼問題也沒查到。 三個月後,也就是20101月,杜克大學的複審結束,他那三項暫停的臨床試驗全部恢復進行。

巴格利博士的吶喊再也沒人聽。 安尼爾·波蒂醫生的臨床試驗有條不紊地進行著。 那些滿懷希望參與臨床試驗的癌症病人們在做著他們的美夢……

四、柳暗花明

時光飛轉。 巴格利博士等針對波蒂醫生的打假已經進行了近三年。 他的努力到處碰壁,他的呼喊不是被淹沒就是被忽略。  他並非打假專業戶,他有他自己的研究課題和研究基金,他有很多事情要做。 忙忙碌碌中,他還在盡他的努力讓人們知道波蒂醫生的謬誤,儘管信他的人不多。

雖然如此,巴格利博士的觀點還是在一點點地被學術界所驗證。 哈佛大學、約翰霍普金斯大學,乃至NCI本身按照安尼爾·波蒂醫生的成果設計的重複試驗也都連續撞牆,越來越多的生物統計學者開始遭遇和巴格利博士一開始遭遇的一樣的困境。 三年來世界上沒有任何一家癌症研究機構可以成功地重複安尼爾·波蒂醫生在杜克大學的發現。  但公開挑戰安尼爾·波蒂醫生的,到這個時候為止還是只有安德遜癌症中心的那兩位專家。 在巨大的希望面前,人們不願意遭遇失敗,放棄努力。 寧願信其有,不願信其無,不見棺材不掉淚。

山重水複疑無路,柳暗花明又一村。 20107月,一個偶然的事件讓巴格利博士的打假髮生了轉機。 大概是某個有心人看到了《癌症通訊》那個商業期刊上介紹巴格利博士打假文章的那個帖子,決定查一查安尼爾·波蒂醫生的來頭。 這一查不要緊,居然查到了美國的唐駿!

如果說安尼爾·波蒂醫生一輩子犯的最大的錯誤就是使用虛假的數據謊報了一項研究成果的話,那麼他的第二大錯誤就是在他的履歷上造假 —— 冒充羅茲學者(Rhodes Scholar)。 而他犯的第二大錯誤,正是壓垮他造假生涯的最後一籮筐稻草!

什麼是羅茲學者? 牛津大學每年頒發一種資助傑出學者前來牛津大學進行研習的一項獎學金叫做羅茲獎學金(Rhodes Scholarship)。 榮獲此項獎學金的學者,就叫羅茲學者。 要知道一個人是不是羅茲學者,去羅茲獎學金的官方網站上查一下就知道了。 羅茲學者是一定在牛津大學深造過的,因為那筆獎學金就只能資助羅茲學者在牛津大學深造。

波蒂醫生大概覺得美國佬應該不會為這點小事去英國查一下吧。  但他機關算盡太聰明。 如果他在履歷中的「1995年澳大利亞羅茲學者」那一條後面索性再加上「1995-1996去牛津大學深造」,也許他這個造假就永遠不會被人注意了。 可他偏偏忘了,這一下被某位細心者看出破綻了。 這位老兄匿名向《癌症通訊》的發行人Paul Goldberg送了個email,裡面只有一句話:「check Dr. Potti's Rhodes scholarship」。 《癌症通訊》的老闆當即向羅茲獎學金委員會諮詢。 答案很快就出來了:安尼爾·波蒂這個「羅茲學者」根本就是個冒牌貨! He is a fake!

2010716日,是安尼爾·波蒂醫生從輝煌走向黑暗的一天。 這一天,《癌症通訊》刊登了一則消息:安尼爾·波蒂醫生的「羅茲學者」原來是個假冒!

美國的唐駿,就這麼被逮了個正著!

想一想吧,美國的很多政府和民間的研究基金,都是看準了申請者的履歷后才決定頒發給申請者的。 誰都怕把白花花的銀子交給一個資歷很淺的楞頭青去揮霍。 履歷造假,是多麼嚴重的一個問題!

杜克知道問題有多可怕了。

五、夢醒時分

美國人寫履歷,多有誇張的癖好。 其實僱主們也都明白,這種問題多如牛毛,睜一隻眼閉一隻眼算了,假裝沒看見。 例如某人在某公司參與了一個小組項目,為公司節省了兩千萬開銷。 這個人就在履歷上大吹大擂,說那是自己一個人的成就。 這一類誇張式的造假,只是水分多了些,還不至於假到無中生有的那個地步。 但是如果某人謊報自己曾經當過NAVY  Seals,那就是原則問題了,美國人不會容忍這樣的造假的。 那種榮譽,是不可以隨便編造的。NAVY  Seals退役的軍人,拿到美國很多行業都是超一流的僱員,僱主們求之不得。 學術機構對履歷造假的忍耐程度更有限。 五年前MIT的一位名叫Marilee Jones的主管招生的經驗老道的學監(Dean of Admissions)就因為在履歷表上編造了她的大學學歷,被MIT開除。

安尼爾·波蒂醫生說自己是羅茲學者,這就和他說曾經是NAVY Seals 一樣嚴重。 他的老闆,遺傳學家尼溫斯(Dr. Joseph Nevins)在看到了他的得意門生的學歷造假的消息后,六年來第一次開始坐卧不安。 他把弟子找來,問他為什麼要假冒羅茲學者。 弟子支支吾吾,說不出個究竟。尼溫斯教授想起來這三年來安德遜癌症中心的那兩個傢伙一直在跟自己的得意門生搗蛋,莫非真讓他們抓住了什麼把柄?

尼溫斯教授越想越不對勁,於是他把巴格利和庫姆斯教授的打假文章拿來細讀了一下。 其實以前安德遜癌症中心那兩個傢伙寄來的質疑信件有很多是直接寄給他的,他也讀過,感覺那不是什麼大問題,大不了數據方面有點小差錯而已,不必當真,就把那些信件都交給波蒂醫生由他去處理了。 這一次,他認真地讀了對方的文章,然後請杜克的一位生物統計師,助理教授William Thomas BarryBill Barry)花了老鼻子的勁兒把以前的數據調出來核查一遍。這一查不要緊,他開始冒汗了。Bill Barry博士說,他發現那裡面確實如同安德遜癌症中心的巴格利和庫姆斯教授所說的那樣坑爹。 錯得離譜就算了,波蒂醫生的數據裡面充滿了貓膩。 看上去波蒂這傢伙每次一看結果不對,就做一點手腳,東拼拼,西湊湊,硬是生拼硬湊出正確的結果來。 他的前瞻性的突破就是這麼折騰出來的!尼溫斯教授要是早點這樣核查一下,就不至於出這麼大的亂子了。尼溫斯教授感嘆:對波蒂如此信任多年,把他當作自己的朋友和夥伴,搞了半天他是個騙子! 他居然偽造數據,偽造學歷,騙取多人的信任(「A manipulation of the data, a manipulation of somebody's credentials and a manipulation of a lot of people's trust」)。 這小子會折騰啊!

這位在學界一直有著良好聲譽的學者,一生清白,卻栽到安尼爾·波蒂那個傢伙的手上了。  由於那些論文也都有自己的名字在上面,他是跳進密西西比河也洗不清了。 可以說,這一造假案件,尼溫斯教授確實難辭其咎。

尼溫斯教授把他的發現稟報杜克大學的管理層。

正在試圖重複波蒂醫生的成果的多所大學的許多學者在撞得頭破血流后,他們一聽說那位癌症醫學界的新星和聖杯持有者居然是個假冒的羅茲學者,頓時義憤填膺,火不打一處來。 他們也被害慘了。哈佛大學、普林斯頓大學、約翰霍普金斯大學和其他機構的數十位生物統計學家和癌症研究人員致信國家癌症研究所(NCI)所長哈羅德·瓦爾姆斯博士(Dr. Harold Varmus),大倒自己的苦水,抱怨無法重複安尼爾·波蒂醫生的研究成果,質疑杜克大學這3項臨床研究的方法,強烈要求杜克大學停止那三項毫無意義的坑爹臨床試驗,並由外部的專家組成的調查委員會評審那項研究。這真是牆倒眾人推啊!

杜克大學一看這來頭,頓時嚇傻了眼,當下做出決定:暫停那三項臨床試驗,等待調查!安尼爾·波蒂醫生被強令停職接受調查。

安德遜癌症中心的巴格利教授聽到這個消息不但高興不起來,反而憤憤不平: 老子吼叫了三年都沒人理睬,《癌症通訊》一個豆腐乾那麼大的帖子居然讓大家都慌了手腳,這也太坑爹了吧!

不管怎樣,美國的唐駿,就這麼現原形了。

這一場抗癌戰線上的重大突破,原來不過是一場夢,癌症病人的美夢,研究人員的噩夢。 今天這場夢終於醒了。

六、嚴懲不貸

安尼爾·波蒂醫生的造假行為,坑慘了那些參與臨床試驗的病人,使杜克大學名譽掃地,也使這一領域的研究蒙上一層陰影,蒙受嚴重的打擊。 就不要提有多少白花花的銀子打水漂了。

這種事情如果發生在我國,會如何處置,已有前例在先。 美國出了這種事情,是犯了大忌! 杜克大學立即暫停了那三項坑爹試驗,暫停了安尼爾·波蒂醫生的工作。 緊接著下來,就是一連串的調查和整肅。

一星期後,美國癌症協會停止了對安尼爾·波蒂醫生的那項研究工作的資助基金,並要求杜克大學提交醫學中心保證其所資助研究的準確性和科學有效性的措施,同時也要求杜克大學調查波蒂的履歷。

2010730日,美國國家癌症研究所(NCI)所長哈羅德·瓦爾姆斯博士(Dr. Harold Varmus)和杜克大學聯合請求美國醫學協會IOM就這一造假事件進行調查。 IOMInstitute of Medicine)是美國科學院下面的醫學分院。

20101022日,波蒂醫生在《臨床腫瘤學期刊》(《Journal of Clinical Oncology》)上發表的論文被撤回。

2010119日,杜克大學正式決定永久性停止那三項毫無意義的癌症臨床試驗。

20101119日,波蒂醫生髮表在《自然》醫學版的那篇劃時代的論文被撤回。 同一天,安尼爾·波蒂醫生從杜克大學「辭職」,黯然離開那個他曾經輝煌過的學府。

隨後的幾個月里,安尼爾·波蒂醫生和他的團隊發表於《新英格蘭醫學雜誌》(《New England Journal of Medicine》)、《血液》(《Blood》)、《柳葉刀—腫瘤學》(《Lancet Oncology》)和《PLoS One》的幾篇論文也都被撤回。 世界癌症醫學界震驚。 消息傳到了國內。 國內的幾個專業網站上提到了這一事件。 一直到今年,安尼爾·波蒂醫生和他的團隊發表的論文還在陸續地被撤回。 今年(2012年)一月波蒂醫生和他的團隊在《新英格蘭醫學雜誌》發表的另一篇論文被撤回(http://***AeIufY)。

波蒂醫生的老闆,尼溫斯博士的試驗中心主任的職務也保不住了。 他被撤職。

20101220日,聖誕節前的幾天前,IOM的特別委員會召開了第一次調查會議。NCI的代表,生物統計學家Lisa McShane博士公布了一份長達550頁的關於這一事件的調查報告,披露了此前未公布的許多事實。 這些材料震撼了在場的學者。 委員會的成員詢問了巴格利博士關於他在嘗試整理那些數據時遇到的問題。他指出,那些急於出版波蒂醫生的論文的雜誌不僅沒有獲得研究結果所涉及的計算機程序代碼和可信的原始數據,甚至還不情願刊登他對於該成果質疑的文章。《自然》雜誌醫學版刊登了一篇文章,並附上了來自杜克大學研究組的辯駁,可是當問題繼續存在時就拒絕了進一步的評論。 其他刊載了來自波蒂博士的高曝光文章的雜誌也採取了相似的態度。

2011128日,FDA的一個審計小組到達了杜克大學。 他們要調查的是,那三項臨床試驗的上馬過程,是否嚴格遵循了FDA批准的程序。FDA的代表Erica Jefferson說,杜克的評審委員會(IRB)有權決定這一類臨床試驗是否可以進行或終止,但這一類臨床試驗必須嚴格服從FDA的程序才行。 杜克大學顯然沒有嚴格遵守那個程序。

2011330-31日,IOM再次舉行會議就一造假事件聽證。 這次的與會代表包括了IOM的代表,約翰霍普金斯大學的代表,杜克大學的幾位當事人,和安德遜癌症中心的巴格利教授。 這一次參加會議的還有當初那幾家刊載安尼爾·波蒂的造假論文的學術期刊的代表,以及當初參與過審稿的幾所大學的代表。 這些期刊也大都拒絕過登載巴格利教授的打假文章。 此次會議的文件已經存檔[6]

2011630-71日,IOM再次舉行聽證會議探討這一事件[7]

2011822日,IOM再次舉行聽證會。 委員會質問了8位科學家和杜克大學的管理人員。 負責臨床研究的的副校長承認,校方的過失和錯誤包括在處理潛在利益衝突時反應遲緩。這些衝突方包括波蒂博士和尼溫斯博士。 當出現對於研究成果的質疑時,他們過分地看重了尼溫斯博士和他的判斷。這導致了2009年他們把巴格立博士的評論擋在外部評審委員會之外。

美國的主流媒體對這一學術造假事件做了深度報道。

2010720日,也就是美國的唐駿被揪出來的第五天,《紐約時報》就報道了這一重大事件[8]

201177日,《紐約時報》再次刊載署名文章,詳細敘說了這一學術造假事件的前因後果[9]

2011910日,《經濟學人》載文評述這一學術造假事件[10]

上個月(2012212日),美國哥倫比亞廣播公司(CBS News)在其《60分鐘》節目中播出了一個訪談錄,披露了很多內幕和詳細經過,並進行深度分析[11][12] 至此,這件事在美國才廣為人知。

波蒂醫生在離開杜克后曾失業幾個月。 後來他告別杜克大學所在的北卡羅萊納州,去南卡羅萊納州的一個叫「濱海癌症中心」(Coastal Cancer Center)的小醫院謀了一個腫瘤醫生的職位。 上個月(2012222日),也就是在哥倫比亞廣播公司播出了那個訪談錄后的第10天,海濱癌症中心解僱了波蒂醫生。 美國全國廣播公司的當地新聞(NBC Local News)報道了這一則消息[13]

兩個星期前(2012224日),杜克大學針對波蒂醫生造假案公布了一系列新的措施來杜絕這一類造假事件再度發生[14]。其中很有趣的一條是要求該校的IT人員發明一種「data lockbox」來把原始數據「鎖」起來,以防止研究人員篡改數據。 如果需要修改數據,必須先「開鎖」,然後把一切修改的地方都精確地記錄下來。

今天的安尼爾·波蒂醫生是美國失業大軍之中的一員,靠政府救濟度日。

今天,杜克大學仍然面臨著兩場訴訟,訴訟者稱癌症患者被施與了不必要且有危害的化療,而這是由於這些患者加入了一項欺騙性的臨床試驗。

這件事還沒完。預計IOM的最後調查報告將於20123月的某一天公布。

七、痛定思痛

為什麼杜克大學會出現如此嚴重的學術造假事件?今後如何防止類似的學術造假?這是這一領域的科學家們在嚴肅地思考的問題。

分子遺傳學、基因科學等這類新興學科的每一項研究都要牽涉到海量的數據。 這些數據意味著什麼? 如何解釋和應用? 哪些數據具有實際意義? 哪些數據是毫無意義的? 這些都是很難回答的問題。 人們很容易被種種假象所迷惑,所誤導,把垃圾找出來當財寶。 有時是無心的疏忽會導致錯誤的結論,讓人在一條死路上窮追不捨。 有的人則是渾水摸魚,乘機造假。 要在論文登出前及早發現這些謬誤,目前唯一的辦法就是論文審核。 但這方面的審核工作卻又極其困難。 審核者往往看不到原始數據和源代碼,要花幾十個小時乃至幾百個小時來檢驗其內容,所以很難保證不出錯。 即使有人存心造假,也很難查出來。 並非每一個癌症研究機構都配備了精通生物統計學、生物信息學方面的專家。 所以波蒂醫生的造假在一開始確實很難被發現。 凱思·巴格利教授和他的夥伴們花費了近2000個小時才把波蒂醫生的造假偽裝一層層剝開。  他的那些早期的原始工作數據被保完好無缺地保存了下來[15] 從那裡我們可以看到那包含了多少艱辛和汗水,還有堅韌和毅力。 學術打假不是做遊戲。[16]

為什麼別的專家一開始並沒有相信巴格利教授的質疑呢? 這裡也有幾個因素在裡面。 學者們有爭議,本來就是一件好事。 即便有的人的學術成果不是那麼精確或準確,但只要那個大方向正確,多數專家會給別人糾錯的機會的,並不會一下子就和「造假」聯想在一起。學術打假,打的是fraud而不是error  科學探索的過程中,很多情況下不正確的東西往往是error,並非fraud 要區分兩者,並非易事。 要證明一項科學研究裡面存在fraud,那比證明其中存在error要困難得多。

那麼,波蒂醫生的錯誤為什麼是fraud而不是error呢? 波蒂醫生一開始也許是確信他在茫茫的數據海洋中找到了打開癌症個性化醫藥大門的那把金鑰匙。 但應該是很快就識到他的發現不過是海市蜃樓。 他錯就錯在不願意承認錯誤,反而靠造假矇混過關,謊報重大科技成果,並在錯誤的道路上越走越遠,這就是fraud 至於他冒充羅茲學者的那個造假,那使他獲得了不該獲得的職位和科研基金,也是壓垮他的最後一籮筐稻草。 但即便沒有人發現那件事,他的數據造假最後還是會被發現的。他早晚都會栽跟頭。 造假有術,也有效,然而有限。 所以以此成大事者,古來無有。

另外還有一個「國王的新衣」的故事在裡面。 學者們看到杜克大學的聲望,看到波蒂醫生高曝光的論文,看到好評如潮,誰都不想撕破臉皮和一位「新星」較勁。 於是大家即便看出了問題,誰也不敢吱聲。 所以當一個「不懂事」的小孩跳出來說國王沒穿衣服時,大家保持沉默。 最後當有人驗證那國王確實是個假冒時,大家才一窩蜂地出來痛打那個冒牌國王,牆倒眾人推,破鼓眾人擂。科學家們也是人,也有人性的弱點。  

從這個案例我們也可看到,打假既要有術,也必須有效,亂打是不行的。 有的學術研究出了問題,但那也許是一個error,糾正一下就行了。 即便在治學很嚴謹的美國,也是打假不易。 不是誰靈機一動,坐在電腦前寫個幾頁紙的帖子就可以打假的。美國的任何學術領域都不會允許一個外行跑進來亂打一通的。  

這也解釋了為什麼在美國直到今天也沒有出現「全民打假」那個局面。  打假必須拿出過硬的證據才行。只有內行的專家才可以拿出過硬的一手證據。 俗話說,隔行如隔山。美國從來就沒有跨行業、跨領域的打假專業戶。 打假這件事一旦淪為全民化,就會有一些人不論青紅皂白地亂打一通,殃及無辜。 同時也會由於缺乏足夠的證據而讓造假者逍遙法外。

美國雖然沒有全民打假這種大規模網民運動的打假方式,但對於造假者卻毫無半點仁慈。 一旦打到了一個造假者,就會極其嚴肅認真地處理,決不姑息養奸,更不留任何情面。 一個造假者無論多麼狡猾,一旦被抓住,最後一定會落得個身敗名裂的下場。 這種真槍實彈的打假方式不會出現虎頭蛇尾的結局,也讓所有的試圖造假者看清楚造假的代價。 幾年前波蒂醫生還是紅漫天的一位癌症醫藥界新星,如今就連養家糊口都成問題。 他今後在美國是很難混下去了,估計就連回印度都很難謀個飯碗。 這對於其他的試圖造假者是一個強烈的警告。

學術造假在中國並不稀罕。 雖然我國的科技總體水平距離世界一流還有一定的差距,但在學術造假和打假領域我國早已領先於世界各國。屁民們小打小鬧的那些造假勾當早就被專家們模仿。 一些在別的國家裡只有學者專家們才有資格做的事情,在我國早已被許多屁民視為己任。 如今在我國任何人只要能上網,就可以立即加入聲勢浩大的打假水軍;任何人只要會碼幾個字,就有資格對世界上任何事物提出質疑;任何人只要懂得某個專業的一點皮毛,立即就可以成為那個專業的打假專家。 整個形勢朝著全民皆兵、全民打假的方向發展。 但這種轟轟烈烈的群眾網上運動大多風聲大,雨點小,虎頭蛇尾,只能觸及皮毛,打不中要害。 外行去打假,最多只能在別人的履歷或抄襲上抓到點貓膩。 而對社會危害最大的造假,卻是那些在做學問過程中的造假。 這方面,也許美國的這個學術打假案例對國內具有某種參考價值或意義。

參考文獻

[1] Anil Potti et al. Genomic Signatures to Guide the Use of Chemotherapeutics. Nature Medicine - 12, 1294 - 1300 (2006) http://www.nature.com/nm/journal/v12/n11/full/nm1491.html

[2] Anil Potti et al. A Genomic Strategy to Refine Prognosis in Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006; 355:570-580August 10, 2006http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa060467

[3] Kevin R Coombes et al. Microarrays: retracing steps. Nature Medicine - 13, 1276 - 1277 (2007) http://www.nature.com/nm/journal/v13/n11/full/nm1107-1276b.html

[4] Keith A. Baggerly et al. Deriving chemosensitivity from cell lines: Forensic bioinformatics and reproducible research in high-throughput biology. The Annals of Applied Statistics, Volume 3, Number 4 (2009), 1309-1334.  http://arxiv.org/pdf/1010.1092.pdf

[5] Paul Goldberg A Biostatistic Paper Alleges Potential Harm to Patients in Two Duke Clinical Studies  The Cancer Letter Vol. 35 No. 36, Oct. 2, 2009  http://www.bcm.edu/cancercenter/index.cfm?pmid=12886

[6] Notes from the March 30-31 Meeting of the IOM Committee on the Use of Omics-Based Markers in Clinical Trials

http://bioinformatics.mdanderson.org/Supplements/ReproRsch-All/Modified/IOM/

[7] Notes from the June 30-July 1 Meeting of the IOM Committee on the Use of Omics-Based Markers in Clinical Trials

http://bioinformatics.mdanderson.org/Supplements/ReproRsch-All/Modified/IOM_Jun11/index.html

[8] NATASHA SINGER: Duke Suspends Researcher and Halts Cancer Studies, New York Times, July 20, 2010, http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/07/20/duke-suspends-researcher-halts-cancer-studies/

[9] GINA KOLATA:  How Bright Promise in Cancer Testing Fell Apart, New York Times, July 7, 2011, http://www.nytimes.com/2011/07/08/health/research/08genes.html

[10] An array of errorsThe Economist Sep 10th 2011, http://www.economist.com/node/21528593

[11] Deception at Duke: Fraud in cancer care? CBS News 60 Minutes, http://www.cbsnews.com/8301-18560_162-57376073/deception-at-duke/?tag=contentMain;contentBody

[12] Deception at Duke, video presentation, CBS News  60 Minutes, http://www.cbsnews.com/video/watch/?id=7398476n&tag=contentMain;cbsCarousel

[13] Charlotte HuffmanResearcher implicated in manipulation of cancer data leaves Coastal Cancer CenterNBC Local News,  http://www2.nbc17.com/news/2012/feb/22/6/researcher-implicated-manipulation-cancer-data-lea-ar-1960747/

[14] Duke Taking New Steps to Safeguard Research Integrity - Kornbluth tells faculty university has learned from Potti case, http://m.today.duke.edu/2012/02/acpotti

[15] Irreproducibility of NCI60 Predictors of Chemotherapy http://bioinformatics.mdanderson.org/Supplements/ReproRsch-Chemo/

[16] Keith A. Baggerly: The Importance of Reproducible Research in High-Throughput Biology: Case Studies in Forensic Bioinformatics, http://videolectures.net/cancerbioinformatics2010_baggerly_irrh/

 

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發表評論 評論 (226 個評論)

回復 嘻哈:) 2012-3-5 11:53
有理,前段從電視上看到些。
回復 hanfeng109 2012-3-5 11:58
看來解大俠是花了點功夫啊
回復 看得開 2012-3-5 12:01
在60分鐘節目看了, 不明白的是這造假者還在當美國醫生
回復 解濱 2012-3-5 12:01
嘻哈:): 有理,前段從電視上看到些。
CBS上有個訪談錄,報道得很詳細。
回復 解濱 2012-3-5 12:02
hanfeng109: 看來解大俠是花了點功夫啊
想寫點稍微專業一點的帖子啦。
回復 解濱 2012-3-5 12:03
看得開: 在60分鐘節目看了, 不明白的是這造假者還在當美國醫生
CBS播出10天後,他被開除了。
回復 dwqdaniel 2012-3-5 12:04
以前看過,這個事件大俠歸納得比較全面。
回復 看得開 2012-3-5 12:07
解濱: CBS播出10天後,他被開除了。
哦, 活該!
回復 解濱 2012-3-5 12:09
dwqdaniel: 以前看過,這個事件大俠歸納得比較全面。
俺花了兩個星期才弄出來滴,看了不知多少參考資料。
回復 xqw63 2012-3-5 12:10
老兄辛苦啦,很好的故事。
雜誌發表文章,很多時候是根據編輯的興趣來的,就拿吸煙導致肺癌,早期研究有很多是陰性結果,但一般雜誌並不刊登,到現在,癌基因概念引入,才知道,不是每個吸煙的人都得肺癌。
錯誤和造假,是兩個不同的概念,雖然可能一時半會看不出來,但假的終究是假的
回復 dwqdaniel 2012-3-5 12:12
解濱: 俺花了兩個星期才弄出來滴,看了不知多少參考資料。
辛苦了,看了你的文章后對整個事件有了更全面的了解,並轉方舟子閱!
回復 解濱 2012-3-5 12:19
xqw63: 老兄辛苦啦,很好的故事。
雜誌發表文章,很多時候是根據編輯的興趣來的,就拿吸煙導致肺癌,早期研究有很多是陰性結果,但一般雜誌並不刊登,到現在,癌基因概念 ...
謝謝! 我前年聽了那個Baggerly的那個打假報告,當時就想寫。 但俺太懶,把這件事忘了。 直到上個月在CBS看到那個報道才又想起來這件事。

Personalized medicine是很熱門的一個領域,編輯們自然要青睞這方面的文章,所有叫那小子給騙了。
回復 解濱 2012-3-5 12:22
dwqdaniel: 辛苦了,看了你的文章后對整個事件有了更全面的了解,並轉方舟子閱!
方舟子寫過這件事,但很短,只說羅茲學者造假那件事,以配合當時他打唐駿的需要。 他基本沒說論文和數據造假那件事。
回復 xqw63 2012-3-5 12:24
解濱: 謝謝! 我前年聽了那個Baggerly的那個打假報告,當時就想寫。 但俺太懶,把這件事忘了。 直到上個月在CBS看到那個報道才又想起來這件事。

Personalized medicin ...
對方名頭太大,而MD Anderson的兩個教授名頭太小,加上那是新理論新方法,這樣的騙子手段高級啊
回復 解濱 2012-3-5 12:29
xqw63: 對方名頭太大,而MD Anderson的兩個教授名頭太小,加上那是新理論新方法,這樣的騙子手段高級啊
這下麻煩了。 那位造假醫生估計在美國是別想混了。 兩年內被辭退兩次,估計回到印度都不容易找飯碗了。 那邊應該也知道這件事了。
回復 xqw63 2012-3-5 12:32
解濱: 這下麻煩了。 那位造假醫生估計在美國是別想混了。 兩年內被辭退兩次,估計回到印度都不容易找飯碗了。 那邊應該也知道這件事了。
到印度未必,正象在美國造假的中國人,回中國一樣過得很滋潤。
那位醫生在美國的職業生涯100%沒戲了,趕緊該行
回復 laozeishiwo 2012-3-5 12:36
大俠一看就是寫paper的高手,思路嚴謹、文獻齊全啊!
其實,者之間的區別,還是人治和法制的區別。
回復 早安太陽 2012-3-5 12:40
治學態度好嚴謹啊,沒時間讀了,為大俠的態度,感動一下后,飄過~~
回復 解濱 2012-3-5 12:43
laozeishiwo: 大俠一看就是寫paper的高手,思路嚴謹、文獻齊全啊!
其實,者之間的區別,還是人治和法制的區別。
謝謝! 是啊,美國打假雖然不搞群眾運動,但一查出來必定狠狠地打。
回復 解濱 2012-3-5 12:44
早安太陽: 治學態度好嚴謹啊,沒時間讀了,為大俠的態度,感動一下后,飄過~~
謝謝! 俺花了兩個星期炮製出來滴。

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