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劉大可先生
22-12-27 18:39 來自 微博 weibo.com
發佈於 北京
北京即將授權落地 輝瑞公司出品的帕羅韋德
(Paxlovid)，這是新冠的特效藥，及時服用，重症率和
死亡率可以降低85%以上，對於50歲以上人口，重症率可
以降低50%，死亡率可以降低75%。
雖然每盒的售價高達3000塊錢，但沒辦法，現在真病需
要真葯了。
說起來，這個葯的生化機理並不複雜，一個高中理科生就
能輕鬆了解。
圖1是新冠病毒對人體細胞的感染周期，你只需注意左邊
靠下的②號框就可以:
新冠病毒是一種RNA病毒，它的遺傳信息刻錄在一條正義
RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人細胞的核糖體，
「羽子」中症主以須的正白居中
由1人
*「翻譯」這一步需要人細胞的核糖體，只是圖上省略了，沒
有畫。
但是眾所周知的，RNA作為遺傳物質並不穩定，連長度都
很有限，所以RNA病毒都會進化出非常精鍊的遺傳信息，
讓RNA編碼儘可能的短，新冠病毒也不例外:
新冠病毒需要很多種蛋白質才能完成感染周期，但它們的。
RNA 沒有 給這麼多的蛋白質 分別編碼，那會非常浪費存
儲空間，而是囫圇著編碼了一個很巨大的蛋白質，和一個
專門切割這個蛋白質的酶，稱為「3C樣蛋白酶」(3C-like
protease)--如圖2，這一大團灰色東西，就是3C樣蛋
白酶。
3C樣蛋白酶像瑞士軍刀一樣，有11個「刀口」，能把那個很
大的蛋白質精確地切成幾個碎片，這些碎片再重新組合，
就變成了冠狀病毒感染周期所需的各種蛋白質。
而帕羅韋德(Paxlovid)的主要成分，奈瑪特韋
(Nirmatrelvi)，也就是圖2里彩色的小分子，不偏不
估劉剛好 能細這個30樣蛋白酶汪汪上死 讓它不能發
揮功能。圖3是奈瑪特韋的分子結構。
這樣一來，冠狀病毒既便進入了細胞，劫持了你的核糖
體，翻譯出了蛋白質，也無法獲得有功能的蛋白質，無法
完全感染周期了--就好似拿著一堆不鏽鋼的肉罐頭，卻
被沒收了開罐器，活活急死。
另外，帕羅韋德是一種組合葯，除了奈瑪特韋，還有另一
種主要成分，利托那韋(Ritonavir，圖4)，它原本是一
種治療HIV的藥物，原理和奈瑪特韋是一樣的。
就是說，HIV也是RNA病毒，也像冠狀病毒這樣，編碼一
個很大的蛋白質，再用蛋白酶把它切開。如圖5，藍色和
綠色的組合就是HIV蛋白酶，紅色是它的催化中心，那個
彩色的小分子就是利托那韋，一下就堵死了這個酶。
但在帕羅韋德裡面，它的功能是抑制肝臟里的幾種酶:眾
所周知，肝臟是人體的「化工廠」、「解毒中心」，可以合成
千變萬化的酶，把血液中來歷不明的物質統統分解掉，包
括我們需要的 奈瑪特韋。而 利托那韋 剛好可以把肝臟里
的這幾種酶暫時「卡住」，讓 奈瑪特韋 短時間內無法被分
解，這樣，秦瑪特豐 就能在更長的時間內維持藥物濃度
充分發揮抑制病毒的功能了。
*圖6就是肝臟用來分解有機小分子的酶，「細胞色素
P450-3A4酶」(CYP3A4)，藍色和紅色的小球球組成的
小分子，就是「卡」在其中的利托那韋。
說起來，為什麼美國輝瑞能研發出這麼好用的特效藥，中
國葯企就不能，到頭來要花3000塊錢買一盒葯?
因為美國葯企捨得在藥品研發上花錢花精力，好鋼用在刀
刃上。
剛才的藥理雖然簡單，但你應該能明顯地感覺到，要研
發這樣的葯，光憑神農嘗百草那樣原始的「試驗」是不可能
的，需知道，有機小分子看著不大，然而種類構型之多，
說「千變萬化」都過於低估了，那是真正的「無窮無盡」。人
體內的大分子蛋白質更是擁有極端複雜的三維結構，精妙
無雙。
那人類怎麼知道，是哪一種小分子，剛剛好，就能像芝麻
掉進針眼裡一樣，嵌入一個蛋白質那幾個原子大小的縫隙
裡面，不偏不倚地發揮功能?
沒有捷徑可走，只能下真功夫，用各種手段「進入」微觀世
界，把分子水平上的生化反應研究得了如指掌，找到某種
疾病最關鍵的那種蛋白質，把它的三維模型像圖2、4、5
那樣研究出來，再「設計」出一些候選小分子，讓它的形狀
剛好能夠嵌進蛋白質的縫隙里。
然而這還只是第一步，接下來還要想辦法把每種小分子合
成出來，再通過反反覆復的動物實驗，歷經數以千計的篩
選和優化，才終於走向了臨床，而這整個流程往往要耗費
十幾年的時間。
一款首創新葯耗費的人力物力，落實到金錢上，常常要數
億美元，僅輝瑞一家美國葯企，研發預算就常年保持在
130億美元以上，超過中國全國的藥物研發費用。如果按
比例計算，輝瑞等國際葯企的研發投入在營業收入的20%
以上，而國內葯企往往不到10%，中藥企業甚至可以低於
1%，如果只研究「經典驗方」，更是一分錢都不用花。
正所謂一分耕耘一分收穫，這就是為什麼，製藥在美國
是僅次干銀行業的第二大賺錢行業，在中國卻連前一名都
排不進去。
為了應對新冠疫情，奈瑪特韋在2020年9月立項，到
2021年8月就投入三期試驗，這樣舉世震驚的超高速還只
是九牛一毛，目前，美國一國貢獻了全球50%以上的首創
新葯，當之無愧的世界第一製藥大國。
相比之下，國內葯企甚少像美國葯企那樣從頭研發首創新
葯，普遍只是仿製和改良外國成果，這的確免去了很多彎。
路，但也失去了無數次進步的機會，就好比每道習題都抄
答案，怎麼可能學會真本事?
不過，這倒也不該怪罪我們的民族葯企。中國的現代製藥
業本來就起步晚，整個產業還承受著 外行領導內行，亂
象從生的壓力，創新葯的利潤要比仿製葯低得太多太多。
再加上國內特有的「中成藥」，不需要研發也不需要臨床試
驗，大部分盈利都用在廣告營銷上，鋪天蓋地地劣幣驅逐
良幣。如此這般，民族葯企哪裡還敢集中巨大的人力物。
力，去辦首創新葯這趟渾水呢?
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