倍可親

毒理專家:關於疫苗的話

作者:8288  於 2022-1-12 04:55 發表於 最熱鬧的華人社交網路--貝殼村

作者分類:網路文摘-新間與政治|通用分類:熱點雜談|已有3評論

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歲末的最後幾天,絲毫沒有辭舊迎新的喜悅。有幾句政治不正確不合時宜的話憋了一年,年前不吐出來,如鯁在喉芒刺在背。


滿打滿算,新冠疫情始發至今已經兩年。疫情是自然災害,就像地震風災水災,人類只能被動抵禦, 當然各國抗災能力與政府和社會環境有關。兩年中我始終待在這個世界上封城最長的城市墨爾本(兩年間六度封城共267天)。作為退休老人,這個疫情對我個人的安危和生存影響不大。但冷眼觀世界,這一年來發生的許多事情,動搖了我對這個世界的方方面面的信念。


在2020年疫情高峰時期,許多人翹首以待寄望於疫苗的快速發展時,我和許多同行朋友並不樂觀。因為根據歷史經驗,開發一個安全有效的疫苗需要反覆試驗和改進,通常需要八年十年之久。


我的職業生涯,除了一部分在基礎醫學研究實驗室,後期近二十年在相當於FDA的政府監管部門工作,進行化學品的毒理評估。我們對一個藥物或化學品上市前的危險性評估(risk assessment)基於兩方面的考慮,物品本身在動物和人體所表現的毒性, 和公眾接觸(Public exposure)它的程度。比如對一個癌症化療藥物的要求不高顧慮較少,因其只用於少數受到生命威脅的癌症病人,哪怕它可能有致畸致突變及其它嚴重毒副作用。而對大眾廣泛應用的普通藥物,比如解熱鎮痛葯,對毒性的要求就嚴格得多。


對用於農業畜牧業的一些化學品,除了使用者的接觸(occupational exposure)外,由於其可能進入食物鏈而產生全民接觸,上市前的毒理評估的要求也非常高。我們一般要求藥廠提供的動物實驗數據包括急性毒性,亞急性毒性,慢性毒性和致癌作用(chronic toxicity and carcinogenicity),致突變作用(genotoxicity),對男女生育 的毒性(reproduction toxicity),胚胎致畸和產前產後生長發育的影響(developmental toxicity)等一系列研究。其中chronic toxicity and carcinogenicity study需要對大鼠或小鼠用藥觀察一整個生命周期(分別為24或18個月);而developmental toxicity則需要在大鼠進行連續三代的用藥和觀察,任何特殊的變異都不放過。最後綜合評估得出risk assessment 的結論,批准或不批准上市,使用範圍和限制等等。


雖然和其它藥物相比,疫苗在動物實驗和臨床試驗的具體要求有所不同,但目標一致 – – 安全有效。因而,通常藥廠成功試製一個新葯(包括疫苗)費時費力,造價非常高昂。為什麼需要這樣?一則,儘管有所謂「理論藥理學」(在新葯的定向設計上有意義),但藥物的效率和毒性根本上還是需要由大量的動物實驗和臨床試驗來確定;二則,廣泛使用的藥品,也包括預防性疫苗等,關乎全民健康,必須反覆試驗慎之又慎。這就是何以在正常情況下,需要長至十餘年,才可能開發出一個安全有效的疫苗。


以最先上市的Pfizer 疫苗為例。mRNA用於疫苗,並非一項成熟的技術。儘管已有科學家研究mRNA技術達三十年, 涵蓋腫瘤疫苗,細胞治療,局部再生治療,mRNA 藥物和抗體藥物等領域,但一直處於試驗研究階段。採用mRNA技術來研發傳染病的預防性疫苗,比如流感疫苗,狂犬病毒疫苗,埃博拉病毒疫苗,寨卡病毒疫苗,都還限於臨床前研究階段,從未進入臨床試驗和應用階段,沒有成功的範例。應該說,如果不是新冠疫情的來勢洶洶,人類的束手無策,mRNA新冠疫苗是不可能這麼匆匆忙忙地推向臨床大面積應用的。儘管如此,發展疫苗的廠家還是有責任在上市前和上市后,儘可能地填補數據的空白,以保證疫苗的安全有效(在我看來,安全永遠是第一位的),百姓的安全安心。政府的有關權力機構也有責任督促其實行。


當Pfizer等疫苗在2021年初在美國上市時,我認真讀了FDA 對Pfizer,Modena 疫苗的各五十多頁的評估報告,和英國MHRA對AstraZeneca疫苗的所有網上所能得到的評估報告。以Pfizer為例,就算從疫情之始的2020年年初算起,其開發時間不到一年,顯然沒有足夠的動物實驗和臨床數據。事實上,根據FDA的評估報告,三期臨床試驗的安全性數據僅平均兩個月,副作用包括需要住院治療的多種嚴重急性反應,和許多未知數。由試驗組和對照組最早出現的共100 多例感染者兩相比較,計算出抗感染的效率 (95%!),得到緊急使用授權(EUA)的批准后,就匆匆上市向全民施打。FDA原本要求廠家繼續觀察與收集數據達30個月。但事實上,之後並沒見任何updated 的數據出來,甚至在疫苗作為一個產品正式批准上市(不再是EUA)時,仍然僅僅依據最初的數據。


關於毒副作用,舉一例。報告中呈現,有4例面癱(Bell』s palsy)出現在試驗組,分別發生在疫苗接種后的第3,9,37 或48天,各持續3,10,15 或21天才恢復。而0例在對照組。廠家爭辯說,試驗組面癱的發生率與其在普通人群中的發生幾率相一致,故而不視為毒副作用。FDA只要求廠家繼續在更大樣本中觀察。然而,FDA的獨立專家組的一位藥理學家指出,這個概率發生在普通人群的一生當中(life time),與同樣概率發生在試驗組用藥后的兩個月內(平均觀察期僅兩個月),並沒有可比性。而相同期限相同條件下,對照組的發生率為零。這顯然是疫苗產生的毒副作用。(專家一眼就能看出其中的貓膩。)事實上,mRNA新冠疫苗的安全性有效性的研究是遠遠不夠的。尤其其長期的毒性,完全缺乏數據。只依靠理論根據來推測,甚至簡單相信,無異於賭博,而賭的是全民的健康安全。


如果說,根據美歐當初的嚴峻疫情,利弊權衡之下,疫苗迅速上市是可以理解的。而當時在澳大利亞的上市令人不以為然,而現在令人哭笑不得的現象是,這裡的疫情與全民疫苗接種的程度成正比增加。事實上,疫苗在真實世界的效果從一開始就遠不如預期。這一年來,我一直在想,到底是廠家當初對疫苗效率的計算不真實,還是的確因為新的變異株的出現使其效率降低?到底是疫情本身隨周期規律的起起伏伏(如同疫苗接種率很低的印度和非洲國家,疫情照樣退潮),還是接種疫苗有效地控制了疫情? 病毒的變異到底與疫苗的使用有何關聯?一直以來,廠家,政府和媒體都將疫苗無法控制的疫情,一是遷怒於少部分未接種者,二是歸罪於病毒的變異。而j疫情的退潮,死亡和重症的減少,則歸功於疫苗。試想一下,疫情已發生髮展兩年,光美國就死亡80多萬,可不可以說,兩年中對此病毒最敏感最脆弱的一批人已經或死亡或得重症,如今疫情的相對退潮或病例的輕症或許正是自然淘汰的結果呢?


一個明顯的不公正不科學簡單粗暴的現象是,疫苗出現前,所有生前死後檢查出新冠病毒陽性的死者,統統都計入新冠死亡數,無人提及那些八九十歲的老人大多是有基礎病的。而後來與施打疫苗相關的死亡,或打疫苗后的突破感染(breakthrough)導致的死亡,則多半輕描淡寫地結論為死者「原本有基礎病」。倘若未接種者患新冠而死,媒體的報告一定只強調其「未接種疫苗」,不提其是否有基礎病。總之,將所有的好事都歸功於疫苗,將所有的壞事都歸諸於不打疫苗(倘若不能,則歸罪於病毒變異),將所有的憤怒與懲罰都加在拒打疫苗的人頭上。不幸的是,疫苗施打一年後,在68個國家包括美國的調查研究發現,疫情的高低與疫苗的施打程度並無關聯。(「Increases in COVID-19 are unrelated to levels of vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States」  Eur J Epidemiology 36, 1237-1240 (2021))。


疫苗上市以來,不曾預期的嚴重副作用接二連三地出現,比如血栓 (Thrombosis with thrombocytopenia syndrome),心肌炎(myocarditis),心包炎 (pericarditis),而廠家甚至政府卻一概刻意否認或忽略,令人大惑不解。一些疫苗接種后的嚴重副作用甚至死亡,都被如此輕描淡寫卻堅決地否定,「沒有明顯/直接證據表明此副作用(或死亡)與疫苗相關。」這種說法與我們毒理學訓練中對藥物毒性的審慎態度恰恰相反:用藥后產生的嚴重毒副作用都不能排除其與藥物的相關性,除非有證據表明其它因素導致了這種毒副作用。


而且,疫苗引起的副作用的發生率遠高於官方所收集的數據或報道。我認識的一位26歲在養老院工作的女孩,打了兩劑Pfizer疫苗,兩三個月後的一個晚上,她因「heart attack」(胸疼)而急診入院,診斷為心包炎,用激素治療。我問她,你告訴醫生你什麼時候打了疫苗嗎?她恍然大悟地說,「你提醒了我,我確實是打疫苗后開始感覺心臟不舒服,越來越嚴重。但我沒想到告訴醫生。」我的侄女兒夫婦(近四十歲)和她的多個朋友都在打疫苗后的幾周內趕到胸部不適,運動能力大大下降。雖然後來漸漸恢復,但對心臟可能的器質性損害以及長期影響還是令人擔心。這些個例都沒有報告,排除在大數據之外。


此外,最近的研究數據表明,由mRNA疫苗在體內誘導出的冠狀病毒刺突蛋白(SARS-CoV-2 spike glycoprotein)並非如原先理解的那樣, 除了與人體免疫細胞上的受體結合而誘導出抗體,沒有其它功能。冠狀病毒刺突蛋白本身對人體細胞有多種毒性,包括引起微血栓和血管炎症,兩者與臨床已經表現出的血栓和心肌炎心包炎等嚴重副作用直接相關。更有甚者,新近研究發現,刺突蛋白能進入細胞核,干擾DNA的修復功能。這裡列舉幾篇:

Intravenous injection of COVID-19 mRNA vaccine can induce acute myopericarditis in mouse model (Clin Infect Dis 2021 https://pubmed.ncbi.nih.gov/34406358)

The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice (Nature Neuroscience 24, 368-378.)

SARS-CoV-2 spike impairs DNA damage repair and inhibits V(D)J recombination in vitro (Viruses 2021, 13 (10), 2056;  https://doi.org/10.3390/v13102056)

Be aware of SARS-CoV-2 spike protein: There is more than meets the eyes (J Biol Regul Homeost Agents May-Jun 2021)


這些研究及其結果本應該在疫苗問世前進行。而且一旦發現任何一種這類跡象,一定是加大多方面研究力度,得到更多肯定或否定的證據。然而現在,億萬人民已經接種了這些疫苗,推行疫苗者不管自己相信與否,也必須用不同的言辭和理由來淡化和緩解可能在大眾中造成的震撼和恐慌。


可嘆這些研究不但不引起當局當事者的警覺,反被人(相信是廠家的代言人)以「false news」, 「misinformation」 來混淆視聽遮人耳目。他們或者說,動物試驗不能代表發生在人體,或者說疫苗產生的刺突蛋白不同於COVID-19的刺突蛋白來爭辯。為什麼不暫停使用並無特效的疫苗,馬上投入大量研究,用數據來證明或澄清呢?相反,藥廠和政府卻一不做二不休,還是一味地進一步推廣疫苗,完全置那些警言警鐘於不聞,置百姓的安危而不顧。


那些一時無法表現,也難以預期的潛在毒副作用,才真正是我的憂慮所在。疫苗效率的高低,急性和短期毒性的多寡輕重,至少已經由疫苗在當今真實世界的使用而逐漸顯現。作為毒理學專家,我的最大憂慮是其潛在的長期致癌致畸作用,對生育和生長發育的影響,至少是在缺乏數據下的不確定性。從新冠疫苗出現之初,開發者如此說明,人們也都相信,即因為mRNA疫苗的設計為特定mRNA進入免疫細胞,完成病毒刺突蛋白的合成后即迅速代謝,理論上,mRNA 不會進入細胞核而改變人體的基因,或產生相關的副作用。其實一個藥物的毒副作用是很難僅僅從理論上推測的,換言之,絕大部分的毒副作用都是無法推論無法預期的,這就是系統的動物實驗和臨床試驗的必要性和重要性。


我對我自己,我們這一輩人接受新冠疫苗包括mRNA疫苗並沒有很大的擔憂。哪怕具有潛在的致突變致癌作用, 大不了部分人五年十年之後發生致命的癌症,也並不那麼可怕。然而,對年輕人,特別是少年兒童,任何致癌致突變致畸的可能性,任何對生育和生長發育的影響,都將會是整個國家民族和人類的災難。許多人都知道的血的教訓,是上世紀中葉發生的「反應停事件」。1950s, 德國格蘭泰公司開發了一個新葯Thalidomide(反應停)用於減輕孕婦的早孕反應。在歐洲,澳大利亞,加拿大和日本等國上市后 (直至1961年11月強制撤回),導致了共約12,000名四肢殘缺的畸形兒。由於美國FDA的Frances Kelsey博士阻止了該藥品上市,而避免了類似災難在美國發生。


至今為止的疫情數據,新冠感染對兒童感染性,致病性和致命性都極低。如同一篇文章的可笑文題所說,「Pfizer claims vaccine will reduce average daily child COVID deaths from almost zero to almost zero」(輝瑞宣稱疫苗將讓兒童平均每日新冠死亡率從幾乎為零降至幾乎為零,The Babylon Bee)。如此情況下,讓兒童全面接種一個不成熟,有效性安全性都沒有把握的疫苗,承受那些不確定的危險性,我完全無法理解那些在其位謀其政的當權者們是如何做risk assessment的。如果僅僅為了增加政客所要的全民接種率,或者這種全民接種率能保護我等老者,我實在不堪消受。為此,我曾經給各級政府寫信曉之以理,請求對孩子們三思而行手下留情。然而人微言輕,無用。


而且事實恰恰相反。伴隨著疫苗不佳的抗疫效果,疫苗廠家更加不遺餘力地推銷,媒體不絕於耳地鼓噪,美國政府領頭各國政府跟進的抗疫政策,並對專家和民眾的反對意見的高度壓制。打兩針(或一針)不夠嗎,打第三針加強針吧,還有第四針,每六個月甚至每四個月打一次,反正藥廠源源不斷地供貨。成年人不夠嗎(已經低至16歲了),那就擴大至12歲,再擴大至5歲。據說由於發現Pfizer在兒童疫苗的佔了先機,競爭之下Modena已在開發6個月至5歲嬰幼兒的疫苗。這種推銷大獲成功,據說奧地利已經開始全民施打疫苗,一個都不能少。


這個世界怎麼啦?自然災害猖獗,人類束手無策,甚至各懷鬼胎(再看看這個世界的各類大戰吧)。雖然我的許多同學好友在美國的諸多藥廠工作,一位大學摯友甚至服務於Pfizer,但在當今政治正確盛行的美國,我甚至不便提出和他們討論,來解我的疑惑。


坦白地說,這兩年,Pfizer 和一些醫藥廠商在我眼中和軍火商無異,USFDA 和 CDC在我心目中威望掃地。這裡舉另一例,2021年6月,Biogen公司申報了一個抗老年痴獃新葯 Aduhelm (Aducanumab)。FDA聘請的獨立專家委員會(Advisory Committee)全體反對(11 人中10票反對,1票不確定),認為沒有足夠的證據證明此葯的有效性,又有不容忽略的嚴重副作用。FDA竟然在這樣的反對聲中,非同尋常地批准了它的上市。這引起許多研究人員的驚訝甚至憤怒,導致專家委員會中至今為止至少有三人憤然辭職以示抗議。我等旁觀者不得不驚嘆此藥廠在美國的影響力, 恰如軍火商影響美國政治和世界格局。需要指出的是,用此葯者每年的藥費為$5,6000,如果全美六百萬老年失智患者中的5% 選擇使用這個藥物, 預計給藥廠帶來每年170億美元的收入。


我所熟悉的FDA哪裡去了?還有曾經享有盛譽的CDC呢?一路來冷眼旁觀,我能看出FDA的尷尬與無奈。2020年12月Pfizer疫苗首先在倫敦上市,同時白宮向全國人民宣布,FDA正在審查疫苗(FDA為何比應該慢一步,可見其猶豫),將在下周批准Pfizer疫苗上市。在疫苗專家和權威的審批結論尚未出爐,政府首先宣布其上市,這是給FDA怎樣的壓力?其後的每一次推廣,加強針,兒童疫苗,幼兒疫苗等等,每一次都在FDA尚未得出評審結論前,政府率先宣布,造成FDA無法抗禦的壓力。FDA完全成了擺設,專家們成了傀儡,評估只是走過場。這就是何以FDA疫苗研究和審查辦公室(OVRR)主任Marion Gruber 和副主任Philip Krause 於10月和11月先後辭職。據稱原因之一為對美國政府宣布成人應在接種兩針的8個月後再接種加強針感到不滿。我想應該是不堪忍受總統和政府給FDA的反覆施壓,也許還有老百姓的罵名。當然,應該還有科學家自己的良知。


這一年,讓我對許多權威的的信念轟然倒塌,我似乎只看見金錢的力量。當然還有相關的政治角力,可能的戰爭與災難。


明年,這個世界將何去何從?


January 10, 2022


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發表評論 評論 (3 個評論)

回復 是這樣嗎 2022-1-13 01:09
這是一篇非常好的專業博文,沒有從政治上或經濟利益上來探討mRNA疫苗,這也是為什麼美國有許多懂得醫學專業知識的人堅決不打mRNA疫苗的原因,寧可「被辭職」也不打,樓主其中一段話道出了真諦和為什麼?「」「」「」「」「」「」我們這一輩人接受新冠疫苗包括mRNA疫苗並沒有很大的擔憂。哪怕具有潛在的致突變致癌作用, 大不了部分人五年十年之後發生致命的癌症,也並不那麼可怕。「」「」「」「」「」「」
回復 8288 2022-1-13 03:51
是這樣嗎: 這是一篇非常好的專業博文,沒有從政治上或經濟利益上來探討mRNA疫苗,這也是為什麼美國有許多懂得醫學專業知識的人堅決不打mRNA疫苗的原因,寧可「被辭職」也不
謝謝閱讀...
回復 簡翎 2022-1-18 09:41
看來,疫苗會導致心肌炎什麼的,已經成為共識了。想想也是的,病毒是怎麼回事兒還沒搞清,哪來的「針對」病毒的疫苗呢?

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