原標題：真正的抗新冠特效藥來了！疫情結束還遠嗎？
「對於最脆弱的感染者來說
這將是遊戲規則的改變者
他們很快就能接受這種開創性的治療」
在新冠疫情出現近兩年之後，抗新冠病毒的口服藥物開始進入收穫期。11月4日，美國葯企默克宣布其小分子藥物Molnupiravir獲得英國葯監局批准上市，成為全球第一款獲批用於治療成人輕度至中度新冠感染的口服藥物。
僅一天之後，美國輝瑞製藥披露其研發的新冠口服藥Paxlovid臨床試驗結果，在出現癥狀早期服用，該葯可降低新冠患者89%的住院或者死亡風險，消息一出，市場上新冠疫苗、中和抗體、檢測相關板塊的股票應聲下跌。
輝瑞新冠口服藥試驗結果發表后，一位藥物研發領域的科學家在《科學》網站上寫道：在我們抗擊新冠病毒的路上，又出現了一個轉折點——我們已經有了疫苗，現在又有了在疾病發生早期可以服用的藥物，想想，有多少傳染病能擁有這麼多武器！
新冠治療新利器
在新冠大流行持續近兩年之後，醫生們發現，他們手上的武器依然不多：治療新冠的藥物要麼並不直接對付新冠病毒、說不清楚療效；要麼需要注射給葯，只能在醫療機構使用。而占感染者絕大多數的、無需住院的輕症、中症感染者，並沒有便捷、便宜、易得的口服藥。
《自然》雜誌寫道，起初，這方面的探索主要集中在已有的「老葯」中搜尋，找到最有效的一款是地塞米松。它將使用呼吸機的重症患者的死亡風險降低了三分之一。地塞米松是一種旨在抑制病情最嚴重人群過度炎症反應的類固醇藥物，並未獲批用於新冠，但它被廣泛用於治療病情最嚴重的新冠患者。
紐蘭生物創始人王浩然曾在國際葯企諾華擔任科學家，他告訴《中國新聞周刊》，類似地塞米松，羥氯喹、法莫替丁等「老葯新用」很多都被證實有一些作用，也用在臨床治療中，但只對某些患者表現出較好療效，且因毒性較大或機制不清，都不能算作特效藥。
還有一些製藥公司和研究團隊盤點自己「庫存」中可能對新冠病毒有用的化合物，這些雖然並非為新冠而設計，但至少在機制上可以說得通。到目前為止，這類藥物中目前獲得美國FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韋，它需要注射使用。在Ⅲ期臨床試驗中，研究人員發現，與安慰劑相比，瑞德西韋可將住院患者的總體恢復時間縮短了5天。
美國現在大約有一半的新冠住院患者接受瑞德西韋治療。但有醫生說，不管患者是否接受該治療，臨床中他們往往恢復得很慢。
很快，醫生們的「工具箱」里將有兩款專為新冠研發的藥物：橙色的Molnupiravir，以及紅黑色、印著「COVID-19」字樣的Paxlovid，二者均為膠囊，在適應症和療程上很相似。
10月1日，默克公司宣布，其在研的口服抗新冠病毒藥物Molnupiravir （中文譯名「莫努匹韋」）Ⅲ期臨床試驗中期數據樂觀。該試驗納入了775例受試者，入組條件包括輕度至中度新冠肺炎患者，入組時癥狀發作不超過5天，且都伴有至少一項疾病結局不佳相關的風險因素，比如年齡、肥胖、糖尿病、心臟疾病。
默克的小分子抗新冠口服藥Molnupiravir獲得英國葯監局批准上市。圖片來源：網路視頻
中期結果顯示，莫努匹韋將患者的住院風險或死亡風險降低 50%。在隨機分組后的第29 天，接受莫努匹韋治療患者的住院死亡比例為7.3% （28/385），而安慰劑組這一比例為 14.1% （53/377）。在跟蹤的28天內，莫努匹韋治療組沒有死亡報告，相比之下，安慰劑組報告了8例死亡。
「Molnupiravir這個名字是以『雷神之錘』Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的鎚子，不管新冠病毒會進化出什麼樣的變種。」默克公司全球研發主管這樣介紹。這款化合物是一種核苷類似物，它的作用機理是與病毒的RNA聚合酶結合，在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，導致病毒因為RNA中出現過多錯誤而死亡。
基於獨立數據監測委員會的建議和與FDA的溝通結果，默克提前終止該項Ⅲ期研究，並計劃儘快向FDA提交緊急使用授權（EUA）申請，同時也將儘快向全球其他國家的監管機構提交上市申請。英國已成為第一個批准該葯上市的國家，面對的人群是60歲以上老人或至少有一個引發新冠重症的高危人群，比如肥胖或心臟病。
就在莫努匹韋在英國批准上市的第二天，輝瑞傳出另一個抗新冠口服藥的好消息，更加令人驚喜。其公布的Paxlovid的II/III期臨床中期試驗結果，出現癥狀3天內就服藥的高危成年新冠感染者，該藥物可以將其住院或病死的風險降低89%。「這絕對是針對新冠的一個非常好的藥物，是真正的特效藥。」王浩然說。
具體來說，出現癥狀3天內口服Paxlovid藥物的患者中，28天觀察期內，0.8%（3/389）住院，無死亡；安慰劑組為7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出現癥狀5天內口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，無死亡；安慰劑組為6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。
該臨床試驗原計劃招募3000名患者，但同樣由於中期的積極結果，在和FDA溝通后停止招募及進一步試驗。目前，輝瑞正在向FDA申請緊急使用授權。與此同時，美國政府已經預購了輝瑞新葯100多萬劑，英國和澳大利亞表示已經和輝瑞達成供應協議，分別是50萬劑與10萬劑。
輝瑞的Paxlovid是一個組合葯：小分子PF-07321332（以下簡稱「332」）與抗HIV藥物利托那韋，後者的目的是減緩 「332」在體內的代謝或分解，以使其在體內保持較高的濃度來對抗病毒。治療過程為，一次吃兩片「332」加一片利托那韋，每天吃兩次，連續五天。
與莫努匹韋相比，Paxlovid可以被稱為第一款真正意義上針對新冠的特效藥，因為前者更像是一款廣譜的病毒RNA轉錄酶抑製劑，而PF-07321332則是專門為新冠研發的，它的作用機理是阻斷新冠病毒複製所需的主要蛋白酶「3CL」的活性。
雖然沒有在同一個臨床試驗中進行頭對頭比較，但臨床結果很難不給人留下一個印象：輝瑞的Paxlovid看起來更有效，效果已達到或超過中和抗體。王浩然說，莫努匹韋藥效雖然相對要差一點，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更廣譜、不易產生耐藥性等優點。
不過，清華藥學院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝提醒，對於莫努匹韋，還有一點要注意，因為其作用機理本身，它存在誘導人體細胞突變的風險。儘管目前在默克的試驗中還沒有觀察到該現象，而且一個療程是服藥5天，風險要低一些，但它的確是一個還未被徹底了解的風險。
一場暗中較勁的口服藥競賽
看到輝瑞新冠特效藥的初步結果以後，有朋友問王浩然，研發中的新冠中和抗體還有沒有必要繼續嗎？王浩然的意見是，有輝瑞和默克的珠玉在前，類似機制的口服抗病毒藥物以及新冠中和抗體，其實都可以暫停了。
實際上，一場關於新冠口服藥的研發競賽一直在低調進行，在其大放異彩之前並未引起人們的關注。今年4月，英國政府成立了一個「抗病毒任務組」，目標是今年至少開發出兩種抗病毒藥物，人們新冠檢測呈陽性之後，可以在家裡服用。
同時，美國政府也已投資30億美元，以加快發現、開發和製造抗新冠病毒的藥物。這項名為「大流行抗病毒計劃」的項目，還打算為其他有可能引發大流行的病毒研發抗病毒藥物。
至少包括美國生物技術公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的鹽野義公司以及諾華製藥均表示，它們正在開發針對新冠病毒的口服抗病毒藥物，但它進展遠遠落後於製藥巨頭默克和輝瑞。
FDA此前批准了一些專門對付新冠病毒的藥物，主要是三款新冠中和抗體。去年，特朗普感染新冠病毒在沃爾特·里德軍事醫療中心接受治療時，其治療方案便是再生元公司的中和抗體。這些中和抗體在早期新冠患者中效果良好，在試驗中能將住院或死亡的風險降低70%左右，該數據好於莫努匹韋。
但是，接受中和抗體治療需要靜脈注射，限制其大規模使用的更主要原因是價格非常昂貴。王浩然粗略估算，一劑中和抗體劑量平均在1000微克左右，特朗普打了8克，也就是8000微克，他早期使用新冠中和抗體治療的成本可能高達上30萬美元以上。現在因為量產，中和抗體平均每劑價格降到約2000美元左右。
相比之下，口服藥價格要便宜得多。有醫藥財經類媒體寫道，莫努匹韋每個療程定價約為705美元，雖然與其他小分子藥物相比，這個價格並不便宜，隨著未來仿製葯大範圍鋪開，這款藥物的降價空間還很大。
中和抗體還有一個劣勢，因其針對的是病毒的S蛋白突變，很可能很快出現耐藥性，或在抗體使用劑量不夠的情況下，誘發出由藥物選擇出的新的抗性突變株。相比之下，兩款新冠口服藥則有明顯優勢，就是更廣譜且不懼變異病毒。因為病毒主蛋白酶的進化非常保守，突變的概率要比外面的棘突S蛋白小得多，所以作用於病毒蛋白酶的Paxlovid並不在乎病毒如何突變；而莫努匹韋作用在新冠病毒基因的複製過程中，S蛋白的突變點位變異也並不會對其產生影響。
默克在一份聲明中表示，預計到今年年底將生產1000萬個莫努匹韋療程，2022年將至少生產2000萬個療程。此外，默克已與印度仿製葯製造商簽訂了莫努匹韋的非獨家自願許可協議，以加快在100多個低收入和中等收入國家的可及性。
美國將於11月30日舉行會議，審查莫努匹韋的安全性和有效性數據，並投票決定是否授權其上市，一旦獲批，美國政府已經以大約12億美元的價格預先購買了170萬個療程的莫努匹韋，相當於每個療程大約700美元。此外，與默克達成購買該藥物協議的國家至少包括澳大利亞、新加坡和韓國。
非一日之功
就像疫苗的研發一樣，同為冠狀病毒的SARS與MERS疫情結束之後，人們對於冠狀病毒的興趣便大大減弱，葯企和科學家轉向了治療癌症、類風濕性關節炎和肝炎等疾病的藥物研發，因為它們更有利可圖。一篇發表在頂尖醫學期刊《柳葉刀》上的文章指出，2000~2017 年，全球用於冠狀病毒相關研究的資金投入為5億美元，占同期傳染病總支出的0.5%。
王浩然告訴《中國新聞周刊》，因為發達國家感染性疾病的治療需求在下降，全世界對抗感染領域藥物的研發投入是逐年遞減的，除了吉列德，大型葯企在該領域沒有花費太大精力，而他從諾華離職后不久，該公司也砍掉了抗感染部門。「在新冠流行之前，製藥界大企業根本就不把病毒放在眼裡」。
現在看來，在這場尋找新冠特效藥的競賽中，跑得最快的機構，都得益於其長期的積累與投入。
莫努匹韋由位於美國亞特蘭大的埃默里大學下屬非營利組織DRIVE推動研發。「核苷類藥物很難做，埃默里大學在這方面本身有長期的積累。」清華藥學院院長丁勝表示。今天，在美國，超過90%的艾滋病毒感染者，至少服用過一種由埃默里大學科學家研發出來的核苷逆轉錄酶抑製劑類抗HIV藥物。
病毒學家和化學家喬治·佩特在業界聯合發明了一些治療艾滋病和乙肝的抗病毒藥物后，於2013年加入DRIVE，次年，他與同事便開始著手一項與國防有關的項目，目的是找到一種可以對付委內瑞拉馬腦炎病毒的化合物。
該研究團隊希望找到的化合物，可以對所有的冠狀病毒都有效。幾經篩選和改造之後，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在對抗埃博拉病毒、基孔肯亞熱和流感病毒的測試中，「雷神之錘」都把它們擊倒了。
去年3月，該研究團隊發現，新冠病毒同樣在莫努匹韋的「射程範圍」之內。同月，美國Ridgeback生物療法公司與埃默里達成合作，默克又在去年5月與Ridgeback達成合作，共同推動莫努匹韋的臨床開發。
輝瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化學骨架也是在SARS期間立項開發的，當時其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通過靜脈注射給葯，後來隨著SARS消失而停止了研發。
王浩然說，在過去一年半左右的時間裡，輝瑞投入了大量的資源，把這個葯從注射劑做成口服製劑，且特異性很強，只需要非常少的劑量就可以達到抑制新冠「3CL」主蛋白酶活性的目標。他研究了該藥物的臨床前的數據，從細胞層面藥效學到動物試驗的毒理學等各個環節，「做得非常漂亮，是一個教科書級別的藥物開發流程。」
資深藥物研發人員德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出現不到兩年的時間裡，人類有了全新的、針對它的定製藥物。這樣的速度紀錄，想要打破它非常困難，他說，輝瑞在抗病毒蛋白酶領域有悠久的歷史，專業知識的積累使其有一個高起點。而根據參與該藥物研發的科學家所述，研發過程還利用到了人工智慧（AI），在使用AI對其進行優化之後，才獲得了可以口服的PF-07321332，並將生物利用率從1.4%提高到了50%。
根據相關統計，從2020年1月到2021年6月，藥物研究人員在全球範圍內啟動了數千項研究，其中有650多項在美國開展。目前擔任FDA代理專員的珍妮特·伍德考克認為，這些試驗在受試者招募上相互競爭，減慢了研究的速度。此外，她今年2月與人合寫的一份分析報告指出，截至去年11月，全球2895個臨床試驗中，只有5%的試驗足夠嚴謹，能夠產生可能有用的證據。
在丁勝看來，比較值得期待的可能的新冠藥物數量，也就在5個以內。他所在的機構也有一款針對新冠的新葯在研，和輝瑞的藥物是同一個靶點，已選定臨床候選藥物分子，且部分重要指標的臨床前評價優於輝瑞，只是沒有輝瑞的投入力量大，目前在做臨床前申報研究，預計明年進入臨床研究。
公開報道表明，國葯集團中國生物目前正在密集研發兩款新冠治療特效藥——新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中，前者已獲得國家葯監局和阿聯酋衛生和預防部頒發的國內外臨床試驗批准文件，相關臨床試驗也已展開。
王浩然相信，很少有機構能夠做出比輝瑞這款Paxlovid更好的新冠口服藥，因為這是大公司幾十年的積累，再加上它是花大錢「燒」出來的。在國內，大型葯企還多處在「創新性仿製」階段，而且從研發人員到知識沉澱，二者都有很大的差距。
是「遊戲規則改變者」嗎？
莫努匹韋在英國被正式批准當天，英國衛生與社會服務大臣薩伊德·賈維德說，「今天對我們國家來說是歷史性的一天。對於最脆弱的感染者來說，這將是遊戲規則的改變者……他們很快就能接受這種開創性的治療。」此時，根據最近7天的平均數據，英國每天有大約4萬例新增新冠確診病例，這僅次於美國每天大約7.4萬人的發病率。
關於新冠口服藥可能會對疫情帶來的影響，資深藥物研發人員德瑞克·洛夫11月5日在《科學》網站上這樣論述：疫苗當然是意義重大的，最好一開始就不感染，但的確存在一些突破性感染，更糟糕的是，因為疫苗可及性和接種意願問題，世界上還有太多人沒有接種疫苗。
對於這部分人群，口服小分子藥物能夠讓絕大多數新冠感染者不住院，顯著地降低世界各地醫療系統的過重負擔；同時，因為它們可以防止疾病惡化和死亡，這對於確診者來說，在心理上也是巨大的解脫。
在有疫苗的基礎上，再配合這兩款葯，王浩然認為，如果對防疫的標準不是特別高，那麼基本上可以宣告疫情的結束了，因為患病後幾乎沒有人會死於新冠病毒感染。而且默克與輝瑞的兩款葯可以同時使用，就像HIV治療中的經典雞尾酒療法：將逆轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑兩大類抗HIV藥物中的2~4種組合在一起服用，可以提高有效性以及避免病毒的抗藥性。
但是，香港大學生物醫學學院教授金冬雁並不認為有了口服藥「加持」，終結新冠疫情就有了「無敵殺手鐧」。他說，世界上很少有病毒性感染是可以依靠藥物被徹底控制的，因為這類藥物需要在感染早期服用，越早越好，否則就沒有效果。
丁勝也指出，針對急性呼吸道病毒感染，抗病毒藥物越早服用效果越好，當病毒大量複製的時候，就不好被抑制了。這就需要儘早篩查出感染者，但是對新冠來說，通常確診的時候已經比較晚了，很難把握服藥的最佳窗口期。如果一個人是無癥狀感染者，就更難以及時被辨別出來。在金冬雁看來，疫苗還是這一類呼吸道傳染病的最終剋星，能夠使疫情減退甚至在人間消失。
一位藥學界人士在接受《自然》採訪中也表達了這種擔心，就是即使較貧窮的國家能夠負擔得起新冠口服藥，他們也不具備正確使用它所需的快速診斷能力。對於許多發展中國家，甚至一些富裕國家來說，快速檢測實際上是一個巨大的挑戰。
汕頭大學病毒學專家常榮山認為，對於中國來說，這類口服藥的實際用途並不會很大，比較經濟的、符合實際的方式，還是接種疫苗。他還擔心，如果有了對口服藥的依賴心理，反而會放鬆防控，不利於疫情控制。
