潛在新葯或可幫助肺病患者改善預后

          近年來, 醫學科學家認識到粘蛋白過度分泌進入呼吸管道是導致哮喘, 慢性阻塞性肺病惡化的重要機制之一。今天,  發表在NATURE《自然》雜誌上的一篇文章介紹了由德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心領導的多中心研究小組找到了一種可以減少粘蛋白釋放到呼吸管道中的物質。

       全世界有數億人患有慢性阻塞性肺病。在美國, 約有 2500 萬人患有哮喘，1600萬成年人患有慢性阻塞性肺病;  還有許多癌症患者因治療或癌症本身而患上肺部疾病; 而囊性纖維化是最常見的威脅生命的遺傳性疾病。

       通常，人體穩定地分泌一定的粘蛋白是對健康有保護作用的, 它們會緩慢逐漸地釋放到呼吸管道中，並在那裡吸收水分形成一層薄薄的保護性粘液，該粘液可以捕獲呼進的病原體, 這些稀薄的粘液很容易被呼吸道的纖毛排出清除。

       但是, 在哮喘, 慢性阻塞性肺病和囊性纖維化患者中，失控的機體會突然釋放大量的粘蛋白，它們無法吸收足夠的水分，從而形成十分粘稠的粘液, 這些粘稠粘液會阻塞氣道, 導致從輕微咳嗽到的肺功能下降等癥狀，嚴重者甚至危及生命。過多和粘稠的粘液是肺部醫學中的一個重要問題。

        例如, 2017年發表在NEJM《新英格蘭醫學期刊》的一篇論文發現: 呼吸管道表面粘蛋白濃度是慢性阻塞性肺病疾病程度的關鍵變數。該研究還發現，吸煙的慢性阻塞性肺病患者的總粘蛋白濃度顯著高於不吸煙者，每年有≥2次惡化的肺病患者的總粘蛋白濃度顯著高於無急性加重者。

        2021年，發表在PNAS《美國國家科學院院刊》的一篇論文指出，過多粘液的有害作用主要是由一種稱為MUC5AC的粘蛋白引起的，它通常在對香煙煙霧和過敏原的反應中不成比例地增加，從而引起粘液粘稠度增加並阻塞氣道，擾亂患者的呼吸。

      目前, 大多數治療這些疾病的藥物是通過減輕炎症或擴張氣道以幫助人們減少氣道阻塞程度以更好地呼吸的。 但是, 仍然沒有針對粘液這個最嚴重問題的藥物。而MD 安德森等團隊致力的是開發第一種可以阻止粘蛋白分泌的藥物。

      這個團隊的某些科學家研究粘蛋白分泌已有 20 年，並且已經發現了相關的主要基因和蛋白質，他們確定 synaptotagmin-2 (Syt2) 蛋白質是阻斷粘蛋白分泌的最佳目標，因為它只有在高水平的刺激下才會被激活。因此，阻斷 Syt2 的活性應該可以防止大量粘蛋白的突然釋放，而又不會傷及健康所需的緩慢穩定的基線粘蛋白的分泌。

      在這項由 MD Anderson，斯坦福醫學院和烏爾姆大學合作開展的研究中，研究人員在幾種類型的臨床前模型中驗證了 Syt2 是一種可行的治療靶蛋白。Therapeutics Discovery應用癌症科學研究所還根據斯坦福大學合作者開發的結構設計了一種碳氫結合肽 SP9 來阻斷 Syt2。

      釘合肽是一種新的治療物質，它由修飾過的氨基酸所組成。這些氨基酸可以產生碳氫化合物交叉橋保持其結構緊密，以便它們可以附著在蛋白質靶標上並表現出更高的穩定性。SP9 將是第一個用作吸入療法的釘合肽。釘合肽已被用於治療多種疾病包括癌症。

      該團隊在小鼠模型中測試了SP9藥物的霧化版本，查看到它可以通過阻止粘蛋白的快速分泌，避免了產生濃稠的粘液，大大減少了粘液氣道阻塞的風險。重要的是，SP9 不影響正常粘蛋白分泌的緩釋途徑。

      與目前處於開發階段的大多數藥物一樣，釘合肽 SP9 在進入人體試驗之前還要進行改良和提高，然後必須通過嚴格的臨床試驗。如果它在III期臨床試驗中被證明安全有效，它可能成為治療哮喘和慢性阻塞性肺病的重要藥物。

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