AI解構蛋白質可能給生物學和醫學帶來飛躍

在第14 屆全球蛋白質結構預測競賽（Critical Assessment of protein Structure Prediction，CASP）上，谷歌旗下的AI公司DeepMind的AI AlphaFold大展雄風。它可從蛋白質的氨基酸序列中又快又准地預測該蛋白質的三D結構，這可能給生物學甚至醫學帶來新的飛躍。

按照中心法則, 生命密碼是由 4 種鹼基組成的DNA支配的。這 4 種鹼基通過排列組合，翻譯出 64 種3個相鄰mRNA結成的密碼子，每個密碼子代表某種氨基酸。 在這些密碼子的指令下，20 多種氨基酸以不同的排列組合構成數億種不同的蛋白質。除了不同氨基酸的排列組合，更重要的是氨基酸鏈的 3D 結構，決定著不同蛋白質的功能。這些蛋白質功能有機地結合為活體，並形成豐富多彩的生命活動。

蛋白質的 3D 結構在一定程度上決定了蛋白質在體內的作用。例如，胰島素受體位於脂肪細胞, 骨骼肌細胞和肝細胞上, 它是由2個細胞外α亞基及其各自連接的β亞基組成的摺疊蛋白質，能識別血液和組織液中的胰島素, 在糖代謝方面發揮重要功能。

又如, 新冠刺突的中和抗體也是摺疊成特定結構的蛋白質, 它靶向新冠病毒刺突蛋白受體的結合區域。而該區域是刺突蛋白與人體細胞上的ACE2受體結合的關鍵位置。該抗體通過與新冠病毒表面的特異性抗原相結合，防止它們與細胞上表達的ACE2受體結合。這一功能可防止新冠病毒進入細胞而感染未受染的人類細胞。

知道結構後會更好地了解蛋白質功能的作用機理。因此，提高或精準測定蛋白質三D 結構的技術多次獲得了諾貝爾化學獎。例如，1962年授與了解決血紅蛋白三D結構的測定；1985年授予X射線晶體衍射的新方法；2017 年授予高解析度結構測定的冷凍電子顯微鏡技術的新發明。因為測定3D 結構仍然費錢耗時難精準，頂級科學期刊也熱衷於發表某個蛋白質解構的成果。

不過，藉助於X射線晶體學, 核磁共振, 和價值數千萬美元的冷凍電鏡等技術來確定完整的蛋白質結構，通常花費數月甚至數年才能解構一個蛋白質。所以, 在人類已知的數億個蛋白質中，只有大約千分之一的結構已經被準確測定了。如果按照這些技術走下去, 不知猴年馬月才能把全部蛋白質解構。

DeepMind公司於2014年被Google以6億美元的價格收購，現在擁有約1000名員工，收購後由Alphabet（Google的母公司）提供資金支持。該公司的研發投入巨大但是一直未能實現盈利。

但是, 該公司已經以創造可以玩Space Invaders和圍棋等遊戲的AI系統而聞名於世，在科學界也有一定的影響。現在，它與Facebook AI Research，Microsoft的OpenAI等一起成為全球AI競賽的領導者之一。AlphaFold的性能也標誌著DeepMind的轉折點。

AlphaFold在百餘支參與CASP競賽的隊伍中一馬當先，脫穎而出。CASP歷時數月，定期發放比賽所使用的蛋白質給參賽者，各參賽團隊有數周時間來研究和提交其結構預測。然後，一組獨立的科學家使用度量標準來評估預測結果。評估者在評分時並不知道這些作品是屬於那一個團隊的。

CASP另外安排使用傳統耗時的方法來測定參賽者使用蛋白質的結構，並把它們作為評估的黃金標準，這對參賽者是保密的。如果一參賽團隊提交的預測結構和標準的相似度越高，那它的得分也就越高。

總體而言，與兩年前的上一次CASP相比，今年對結構的預測準確度增加了，但是大部分進展應歸功於AlphaFold。例如，在被定為中等難度的蛋白質靶標上，其他團隊的最佳表現通常為75分左右，而AlphaFold得分大約為90分。另外，大約一半的參賽團隊總結他們的方法時提到了「深度學習」，這表明人工智慧正在對該領域產生廣泛的影響。

DeepMind 用17萬多種已知蛋白質結構的數據和進化信息訓練AlphaFold的神經網路，AlphaFold將深度學習與張力控制演演算法結合，對這些蛋白質結構的數據進行歸納總結。 也就是說,  正是結構生物科學家多年的勞心勞力的研究積累，才為AlphaFold的成功打下了一定的基礎。

在AlphaFold可以獨立預測氨基酸的 三D 結構后, 研究人員把它學會的本事來測定新的蛋白質的結構。它通過預測蛋白質主鏈的角度, 它的氨基酸之間的距離, 及它們之間化學鍵的角度, 結合蛋白質摺疊的物理結構, 然後調整結構預測的氨基酸位置。成熟的神經網路只需數小時就能預測出一個蛋白質的結構。可以說, 它有望成為了解蛋白質結構的主要工具。

理論上，這些氨基酸的三D結構決定著蛋白質的功能。若能根據蛋白質的氨基酸序列測出大量未知蛋白質結構，人類可以更清楚地了解和疾病相關蛋白質的作用，以及它們是如何造成傷害的，並設計出新的蛋白質來抗擊疾病。例如，可以據此設計新的蛋白質來解決環境中塑料污染的問題。它也有助於人類加速了解細胞的組成和運作規律，推進一些新葯的研發。這將改變生物學研究，改變生物工程，它或許也將提升醫學。

主要參考資料

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4

https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology

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