三位50后醫生獲得2019年諾貝爾醫學獎

2019年諾貝爾生理學或醫學獎今天揭曉，三位50后醫生科學家William G. Kaelin, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg. L. Semenza因為於1990s發現細胞如何感知氧氣而獲獎。

儘管人們早就知道氧氣是體內眾多生化代謝的必須原料，紅細胞在傳送氧氣到各個組織扮演十分重要的角色，以及腎臟促紅細胞生成素（erythropoietin）在調控紅細胞數量是非常關鍵的。但是在1990年以前，人們對促紅細胞生成素背後的調控和其它細胞如何應對氧量的變化知之甚少。

當年普遍認為，氧感受器只是腎臟特殊組織細胞的特殊能力. 但是, 這三位科學家於1990s發現氧感受器廣泛存在於其它細胞, 它的調控是通過一種叫做缺氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors, HIF）的蛋白質來實現的，並確定了這種蛋白質是如何增加或降解的。

1989年，當時正在接受腎臟專科醫師培訓的Ratcliffe,希望了解休克為什麼更容易造成腎臟損傷, 開始研究促紅細胞生成素的調節。Ratcliffe和他的團隊很快意識到，腎臟細胞並不是唯一對缺氧起反應的細胞。人體和其他生物中的數十種細胞類型在缺氧時也會開啟其他反應。

其實這個獎的團隊都有華人的身影,特別是Semenza團隊。1992年，Semenza和Wang研究了缺氧是如何引起促紅細胞生成素產生的。他們發現了一個會隨著氧濃度的改變而變化的缺氧誘導因子-1，它可以控制促紅細胞生成素的生產。1995年，Wang和Semenza等純化了該缺氧誘導因子，發現其包含有兩個蛋白.

Kaelin早期對該主題的興趣是從住院醫生時就開始的，他研究的是VHL腎臟腫瘤。這個腫瘤的患者體內也會產生過多的紅細胞。他發現VHL蛋白參與調控缺氧誘導因子的增減和功能。當氧氣過高時，缺氧誘導因子被VHL蛋白修飾，從而被降解。當氧氣不足時，缺氧誘導因子不被VHL蛋白修飾，從而啟動血管的生長。而血管生成和紅細胞生成的共同點是可由缺氧誘導的。Ratcliffe發現缺氧誘導因子的調節機制也廣泛存在於其它的組織細胞。

隨著研究深入，科學家們發現有關缺氧誘導因子信號通路的調節主要與氧濃度依賴的脯氨醯羥化酶（PHD）有關。缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑製劑（HIF-PHI）可抑制該酶的催化活性，最終模擬缺氧環境對缺氧誘導因子的影響，增大促紅細胞生成素的生成，從而產出較多的紅細胞。

紅細胞和血管的生成對人體來說是重要的。例如，腎性貧血時紅細胞生成減少;如果使用缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑製劑（HIF-PHI），可使促紅細胞生成素生成增多，從而增加紅細胞的產出。而惡性腫瘤的生長依靠大量的血管供應營養; 如果能夠抑制這些血管的增長, 或許會餓死癌細胞。但是，要把理想變為療法都要經過艱巨試驗和努力，而且不一定成功。

目前，陸續進入臨床試驗階段的該類藥物主要是針對腎性貧血的。全球首個缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑製劑羅沙司他已在中國和日本上市，用於治療透析患者因慢性腎臟疾病引起的貧血。

腎性貧血是慢性腎臟疾病（CKD）常見的併發症之一，主要是因為腎功能下降，腎臟促紅細胞生成素（EPO）產生不足及尿毒症干擾紅細胞生成而導致的貧血；腎性貧血會加速慢性腎臟疾病的進展，降低患者的生活質量，增加心血管疾病的發生風險。

自九十年代初期以來，腎性貧血的治療主要基於紅細胞生成刺激劑及補鐵或輸血，然而上述療法各有各的局限性和副作用。輸血治療：某些患者可能出現溶血,發熱等。紅細胞生成刺激劑也可引起一些患者發生高血壓或血栓等。調節缺氧誘導因子通道的藥物至少給不能耐受常規治療的患者多一個選擇.

但是, 腎性貧血是慢性腎臟疾病的一種表現.超過80%的慢性腎臟疾病（CK是源於糖尿病和高血壓的併發症. 如果做好糖尿病和高血壓的預防和治療工作, 發展到慢性腎臟疾病和腎性貧血的機率就會大大減少.

主要參考資料

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

http://www.laskerfoundation.org/media/filer_public/4f/70/4f70a255-6845-415a-b0da-d07149716025/2016_cell_article_-_kaelin_and_ratcliffe.pdf

Semenza GL and Wang  GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for trans**tional activation. Mol Cell Biol. 1992 Dec; 12(12): 5447–5454.

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