瑞德西韋仿製藥量產 專利問題何解 (圖)

京港台:2020-2-16 12:04| 來源:經濟觀察報 | 我來說幾句

瑞德西韋仿製藥量產 專利問題何解 (圖)

來源:倍可親(backchina.com)

  經濟觀察報 記者 瞿依賢 2月12日這一天,博瑞醫藥(688166.SH)董秘王征野接了100多個電話,媒體、投資機構和政府部門都來詢問:博瑞醫藥仿製吉利德的原研葯瑞德西韋,具體情況怎麼樣?

  王征野11日下班后開始寫公告:其公司近日成功仿製開發了瑞德西韋原料葯合成工藝技術和製劑技術,已經批量生產出瑞德西韋原料葯,製劑批量化生產正在進行中。當晚9點多公告發出,即引來無數關注。

  瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV新型冠狀病毒的三期臨床試驗已經在武漢市金銀潭醫院啟動,疫情困擾下的人們都期待著這個葯能成為「特效藥」。博瑞醫藥在此時量產仿製葯,還面臨著專利問題。

  

  瑞德西韋三期臨床試驗所使用的安慰劑

  仿製藥量產

  王征野告訴經濟觀察報,其公司在看到美國1例新冠肺炎患者使用瑞德西韋治癒的新聞后開始「開發這個產品」,大約十幾天做出原料葯,2月13日開始生產製劑。「我們的原料葯是自產的,原材料向外面購買,有很多種。」

  除了部分原材料有小量庫存以外,酒精等原材料需要向外部工廠購買,前期很多企業還未復工,所以受到限制,隨著企業慢慢復工,現在這些問題都已經解決。王征野表示,目前還是小規模生產,沒有放大,「畢竟只有十來天,生產幾噸我覺得也不可能」。

  據王征野介紹,博瑞醫藥在很多年前做過類似瑞德西韋的化合物,所以做原料葯有技術積累,「撿起來重新做的話就比較簡單」;有了原料葯,製作成製劑的難度在於要做成注射劑,要讓原料葯溶解,這個屬於複雜注射劑的範疇,不是一般的注射劑。

  在清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心(GHDDI)主任丁勝看來,仿製原料葯,開發相應製劑,做出候選的臨床用藥並不存在多大的技術難度,「這個技術過程是有路可循的,例如專利過期的仿製葯就是這麼做的」。

  啟信寶數據顯示,博瑞醫藥成立於2001年10月,註冊資本4.1億元,經營範圍為研發大環內脂、多肽、多糖、雜環、唑類、嗪類、苯醚類、四環素類化合物等,該公司於2019年11月登陸科創板,在業界以仿製葯見長。

  根據博瑞醫藥公告,截至目前,該公司在瑞德西韋的原料葯和製劑開發和生產中已發生的成本預計約為500萬元,後續進一步放大生產,預計還需要投入約1000萬元。「公司開發瑞德西韋是為了響應國家號召,儘早獲得抗擊新型冠狀病毒(2019-nCoV)疫情治療藥物。若該產品能夠獲批上市,疫情期間主要通過捐贈等方式供應給相關病人,預計不會對公司2020年度經營業績產生重大影響。」

  該公告同時還提示了三條風險:目前瑞德西韋用於新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的三期臨床試驗並未結束,因此該藥物對於新冠病毒感染是否有效存在重大不確定性。如果相關臨床試驗結果不理想,則對瑞德西韋的仿製技術就無重大價值可言;如果新冠病毒感染造成的疫情短期內迅速獲得控制和緩解,確診病人持續減少,即使瑞德西韋獲得註冊批准用於治療新冠病毒感染,預計也不會對抗擊本次疫情有重大幫助;即使瑞德西韋用於新冠病毒感染的臨床試驗成功,公司的前述研發要最終轉化為產品投入市場,仍需經過獲得專利人授權、藥物臨床、藥品審批等多個環節,這一過程將存在重大不確定性。

  多重預先聲明之下,資本市場反應仍然熱烈,博瑞醫藥12日漲停,13日開盤即封在漲停板。

  跨不過的專利

  業界對博瑞醫藥量產瑞德西韋仿製葯的討論主要集中在,瑞德西韋不是專利過期的上市葯,而是正進行三期臨床試驗的在研藥物。

  瑞德西韋原本是吉利德針對埃博拉病毒研發的一款藥物,目前該藥物沒有在任何國家獲批上市,吉利德也表示「有效性未被證實」。這款葯此前沒有在國內做過臨床試驗,國家藥品監督管理局在2月2日批准了三期臨床試驗。

  經濟觀察報了解到,吉利德已經將瑞德西韋的化合物結構和用於治療冠狀病毒的用途申請了專利,治療冠狀病毒的專利已經概括了所有冠狀病毒應用,還提到冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術特徵。

  中國科學院武漢病毒所(下稱「武漢病毒所」)也在2月4日發布消息稱,對在我國尚未上市,且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋,武漢病毒所依據國際慣例,「從保護國家利益的角度出發,在1月21日申報了中國發明專利(抗2019新型冠狀病毒的用途),並將通過PCT(專利合作協定)途徑進入全球主要國家」。

  不管武漢病毒所的專利申請能否通過,如果博瑞醫藥的仿製葯要上市銷售,吉利德已經擁有的專利就是橫亘在面前的現實問題。

  王征野表示,專利授權是上市銷售時必須要獲得的,現在博瑞醫藥生產原料葯和製劑還屬於研發階段,「完全不涉及專利的問題,因為專利只是保護專利權人的權益不被別人傷害,非法獲取利益,做研發是不受這個條例限制的。目前為止不存在任何專利的糾紛。」

  王征野還表示,博瑞醫藥未與吉利德進行過專利授權的洽談。記者詢問是否計劃先做出仿製葯再來和吉利德談專利,其表示並不是沒有考慮過溝通,但是現在「還沒有完全進入一個談的狀態」。如果瑞德西韋的臨床試驗不成功,「我可能就虧掉1500萬,我也算盡一份力」;如果成功了,那其公司還要做臨床試驗,「可能還有專利的問題,這個事情都會一層一層去解決」。

  丁勝告訴經濟觀察報,由於瑞德西韋還未上市,其藥效和安全性尚不明確;同時,由於其專利沒有過期,未來使用的範圍、方式和相關法律約定仍不清晰。在目前的疫情背景下仿製這個葯,確實有很多複雜的不確定因素,需要協調優質資源、搭建合理機制來應對。

  經濟觀察報向吉利德公司詢問是否與博瑞醫藥溝通過專利授權一事,吉利德回復稱:「我們已知悉博瑞醫藥發布了公告。我們的關注點仍然是迅速確定瑞德西韋用於治療COVID-19(世界衛生組織對新型冠狀病毒感染肺炎的命名)的潛力,並盡我們的全力幫助應對冠狀病毒的暴發。我們認為,瑞德西韋的臨床試驗數據對於決定藥物的後續舉措十分關鍵。」

  「同情用藥」

  瑞德西韋的三期臨床試驗將入組輕、中度病症患者308例,重症患者453例,並將以嚴格的隨機(患者吃的藥物按安慰劑組、全量組、半量組等隨機發放)、雙盲(醫生和患者均不知道患者服用的是藥物還是安慰劑)方式進行試驗。據新華社報道,2月6日,一位68歲的男性重症患者成為首位用藥者。

  按照試驗設計,輕、中度病症患者按1:1(治療用藥:安慰劑組)進行分組,重症患者則按2:1進行分組,也就是說重症患者中有66%可以接受瑞德西韋治療,這是在保證試驗科學性的前提下向重症患者的救治傾斜。

  按照規定,雙盲試驗在揭盲以前不會有任何試驗數據流出,因此即便有了關於安全性和有效性的初步數據,外界也無從得知。

  同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任李進建議,在瑞德西韋的三期臨床試驗中設立獨立數據管理委員會(IDMC),對所有實驗數據進行統計、評估再做決定。首先是因為研究組患者的毒性反應可能會比安慰劑組高,獨立數據管理委員會可以評估患者是不是可以接受、可不可以耐受毒性反應、有沒有損害受試者的利益,「如果他們認為毒性比較大,安全性存在重大問題,他們可以停止臨床試驗」。

  其次,設立獨立數據管理委員會可以在藥物安全性和有效性得到初步驗證的情況下,放開條件對所有重症患者「同情給葯」(Compassionate Use,也稱為擴大使用)。瑞德西韋在國外已經做過一二期臨床試驗,安全性得到驗證,李進認為,設立IDMC實時統計數據以後,一旦初步發現該藥物對重症患者有用,可以放開給所有重症患者「同情給葯」,同時收集治療后的所有信息,相當於一個小規模的真實世界的數據,提交給國家有關藥品審批部門參考。

  基於隨機、雙盲的特性,丁勝也曾建議加入獨立的第三方數據監測機構,「什麼患者吃藥,什麼患者不吃藥,患者所有的反應,通過即時錄入的數據提前進行數據的定期分析和解讀。在完全揭盲以前,就可以初步判斷這個實驗是失敗了還是成功了。」

  丁勝認為,假如按照「同情用藥」的規則使用,也可以收集「同情用藥」病人的數據,或許可以使用部分數據指導臨床用藥或應用於藥物的報批,「這些問題都可以進一步探討」。

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