活著一天，快樂一天-- 讀汪凱的文《阿爾茨海默病睡眠障礙引起痴獃的可能機制》

一、概況

隨著人類生活水平的不斷提高，全球老齡人口的數量正在逐年不斷的增長，痴獃的發病率也迅速增加，痴獃已成為疾病負擔最重的世界性難題之一。根據2013年柳葉刀薈萃分析的最新數據，中國痴獃患者已逾900萬，AD患者將近600萬（Lancet, 2013）。痴獃可以由多種原因引起，其中阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease, AD）是最常見的痴獃類型，約佔所有痴獃類型的62％。AD是一種慢性進行性的全面的認知功能減退綜合征，部分AD（20~60％左右）患者還會出現睡眠障礙，且睡眠障礙與疾病的嚴重程度呈正比。睡眠障礙會使患者的認知功能障礙進一步加重，其也是痴獃發病的危險因素之一。因此研究痴獃患者的睡眠特點，對深刻理解痴獃患者的睡眠紊亂的機制具有重大的臨床意義，對於臨床改善及延緩AD的進展具有重要作用。

二、AD睡眠障礙的臨床特點與機制

睡眠障礙是指睡眠質和量的異常，或在睡眠中發生某種臨床癥狀。正常的睡眠可鞏固不同的記憶形式，其中慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）主要是對長時間記憶有鞏固作用，快動眼睡眠（REM）主要是可以鞏固程序性學習記憶。目前睡眠障礙與認知能力下降之間的相關性已經得到廣泛認可。總的來說AD的睡眠障礙主要表現在以下幾個方面：

1. 晝夜節律異常

晝夜節律是生物對周圍環境的一種適應性改變，約25-40％的AD患者存在晝夜節律異常和睡眠-覺醒障礙（Sleep, 2013）。主要表現為夜間睡眠片段化、覺醒次數增加、日間過度嗜睡和日落綜合征等。AD動物實驗模型的睡眠-覺醒模式研究發現，AD組小鼠睡眠破裂程度顯著高於控制組，表現為睡眠片段化（Neuroscience, 2015）。對存在睡眠片段化的老年受試者隨訪研究中發現：被試認知功能下降與睡眠破裂程度成正相關，睡眠破裂程度高的被試AD患病率高於破裂程度低的被試1.5倍。人類晝夜節律的主要調控中樞是視交叉上核，AD患者下丘腦的視交叉上核的退行性病變導致褪黑素的分泌減少，導致晝夜節律紊亂；AD患者作息節律及松果體的改變同樣影響褪黑素的分泌，進而影響患者的睡眠晝夜節律。因此改善AD者睡眠節律具有重要意義。

2. 睡眠結構異常

AD患者的睡眠結構會發生相關變化。對AD患者進行多導睡眠監測發現AD患者睡眠總時間縮短，快速動眼睡眠時間明顯減少，慢波睡眠成分增多，覺醒時間增加等，研究推測這可能與膽鹼能系統損害有關。

3. 睡眠呼吸障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是睡眠中的發生呼吸異常事件、低通氣、低血氧和睡眠結構紊亂為主要表現的一種臨床常見疾病。OSAHS與神經系統疾病關係密切，是導致日間嗜睡、認知功能障礙和某些神經系統疾病的重要原因之一。AD患者合併OSAHS的發病率約為40％-70％。大腦的長期低血氧狀態會加速認知功能衰退，而且OSAHS本身可以引起AD患者的夜間睡眠障礙和白天過度嗜睡。相關研究提示OSAHS患者的頭顱影像學上可見多個與認知功能有關的腦區灰質（額葉和頂葉皮層，顳葉，前扣帶皮層，海馬，小腦）體積減小，這些區域與AD患者損害的區域相重疊，表明睡眠障礙與AD之間存在密切的聯繫。

4. 睡眠覺醒障礙

AD的主要病理改變表現為Aβ沉積和神經元纖維纏結。AD的Aβ、tau蛋白沉積可以通過相關機制引起患者睡眠周期發生紊亂。其中Aβ可作為其特異性的生物標記，Aβ與睡眠-覺醒周期之間具有相互影響作用。睡眠障礙會導致Aβ、tau蛋白沉積，影響各種神經代謝。動物實驗研究表明，睡眠剝奪可增加腦內可溶性Aβ的含量，進而導致Aβ的慢性聚集，最終形成斑塊沉積，導致AD臨床癥狀出現，而增加睡眠可減少Aβ沉積（Curr Biol, 2015）。AD動物模型的研究發現AD小鼠出現Aβ沉積6個月後，其睡眠周期發生紊亂，消除腦內Aβ沉積后，小鼠睡眠覺醒周期和腦脊液Aβ晝夜波動恢復正常。AD常出現顳葉和海馬的萎縮，AD海馬結構的改變可能會影響視交叉上核神經元活動，從而間接影響患者的睡眠覺醒節律。

5. 快動眼睡眠行為異常（RBD）

RBD是指以快速動眼期睡眠肌肉失遲緩，出現與夢境相關的複雜運動為特徵的發作性疾病。RBD患者通常表現為睡眠中突發的、通常是大幅度運動行為，伴有生動的、內容各異的夢境。最常見的癥狀是在床上揮動胳膊擊打、喊叫、攻擊、自殘或傷及床伴等。RBD常見於多系統萎縮、帕金森病和路易體痴獃的患者。RBD處於神經退行性變疾病的前驅期，雖在AD患者中發病率相對較低，但是RBD與AD的關係有待進一步研究。

6. 睡眠障礙引起痴獃的可能機制

近期臨床研究發現，大腦內側前額葉皮層區的Aβ沉積量與慢波睡眠損害的程度相關，Aβ越多，慢波睡眠越少，慢波睡眠的減少會導致記憶鞏固能力和海馬記憶轉存能力受損，從而引起認知損害（Nat Neurosci, 2015）。一項關於睡眠與認知障礙研究中認為睡眠障礙會損害突觸可塑性、引起Aβ沉積、促進神經炎症發生，干擾神經生長從而引起神經退行性變。Aβ沉積導致基底前腦類膽鹼細胞減少，引起乙醯膽鹼濃度降低，這反過來又干擾睡眠記憶過程，引起認知功能下降（Lancet Neurol, 2014）。

三、睡眠障礙的治療

目前AD睡眠障礙的發生機制尚未闡明，臨床多採用對症治療的方法，缺乏特效治療方法。日常生活中應該鼓勵減輕患者的心理壓力及建立良好的睡眠習慣，同時為患者創造良好的睡眠環境一定的輔助治療作用。

總而言之，睡眠障礙與AD共病率高，這是影響AD患者病情進展的不可忽視的因素之一。睡眠障礙不僅嚴重影響患者的生活質量，同樣也給家庭及照料者帶來了沉重的壓力。因此，開展AD睡眠障礙的臨床研究將有利於更好地了解相關的病理生理過程，這對延緩AD病情進展，改善患者生活質量具有重大的臨床意義。