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NIH科研经费的贡献
过去20年经常听到一句话, “21 世纪是生命科学的世纪”, 假如从美国政府对基础研究(基础研究的定义为研究成果是可以公开发表的)的投入和论文发表的数量来看, 这确实如此。
根据美国国家科学基金会(NSF)公布的数据，2015 财年美国联邦政府将大约一半的基础研究经费投入到了生命科学领域 (48%），而重点资助的学科是生物医学，生物或医学分别占到生命科学领域经费总量的 51% 和 37%.
而联邦政府在生命科学方面的研究经费主要是由美国国家健康研究院(National Institute of Health, NIH)管理的. 它是美国卫生和人类服务部(DHHS)的一个下属机构, 在过去的30年, 即使是扣除了通货膨胀, NIH的经费也已经增加了2倍, 超过了美国经济的发展速度, 可见美国人民挺关心健康研究的.
按照2020年联邦政府的预算, NIH 将获得大约415亿美元. 这些拨款除了部分作为管理或院内专用研究经费外, 绝大部分是供院外科学家申请资助他们的科研课题的. 但是无论是院内或院外, 利用NIH经费的研究可简称为NIH研究.
对于美国NIH研究对生物和制药业的贡献, 现任美国白宫经济顾问委员会主席托马斯·菲利普森(Tomas J. Philipson)曾在2016年发表过他的观察和研究, 菲利普森是医疗经济方面的专家, 曾创始医疗咨询公司Precision Health Economics. 他认为,NIH研究的主要贡献在于社会价值.
菲利普森认为, 从纯粹经济的角度来看, 因为NIH其研发成本的支出占其产值的1000％, 如果NIH是一家民营机构, 那么它早就破产了. ”If NIH was a privately-run institution with R&D spending at 1000% of the value of the output it generates, it would have been bankrupt a long time ago” 。
证据表明，NIH研究的[经济]价值不到制药业用于开发的总投资 (400-500亿美元)的7％，而且NIH在研究上的投入比这些研究的市场价值高大约10倍”existing evidence on the market value of NIH research suggests this research is worth less than 7% of the total dollars spent on development by the pharmaceutical industry, and that NIH spends about 10 times more on research than the market value of that research”.
本人赞同NIH研究的主要贡献在于社会价值. 比如, NIH的医学研究大多是具有公益性的诊断, 预防或治疗的研究, 并且贡献良多。例子有本博去年提到的:把冠状动脉钙化评分加入到心脏病的常规危险因素能够更好地决定心脏病的风险; 生活方式改变组比安慰剂组的糖尿病发生率降低了58％, 二甲双胍组比安慰剂组的糖尿病发生率降低了31％; 低血糖会增加心血管疾病的死亡率以及全因死亡率; 遗传风险不大影响生活方式对改变心血管疾病风险的作用; 介入性治疗和药物治疗对提高稳定性心脏病患者的生存率的效果类似等, 都是从NIH研究中发现或在随后的大型NIH研究中得到证实的.
PBS曾在讨论NIH经费的节目中, 专门以始于1948年的Framingham Heart Study为例, 讲解NIH经费的社会贡献. 该研究是美国医学史上历时最长和最重要的前瞻性研究之一.
1930到1945 年，美国重要的传染性疾病逐渐得到了控制, 人均寿命明显延长. 但是, 检查出患有心血管疾病的人却迅速增长了, 心血管疾病成了头号死因。当时大多数医生认为, 心血管疾病和动脉粥样硬化是无法改变的自然衰老过程.
为了了解 心血管疾病的危险因素和进展特点，NIH使用院内专用研究经费,于1948年起在离波士顿50公里的 Framingham 镇招募了 5千名成年人, 每两年进行详细的体检, 收集血液标本, 并对个人病史及生活方式等各方面的进行记录, 以作将来分析研究之用，后来该研究有所扩充和变化, 现在已经延续到第三代.
Framingham的研究成果在一定程度上革新了对人类高血压, 动脉粥样硬化, 心力衰竭, 和心律失常的认识, 预防和治疗。但是, 该研究也有一定的局限性, 它的研究队列人群不是随机选择的, 他们比一般人群更为健康, 以及多样化较差, 无法代表整个美国人群. 因此, 从该研究得出的结论必须和其他研究尤其是随机抽样的研究进行比较, 才能验证其是否有普适性。
NIH资助的随机抽样队例研究也有不少, 例如 Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study, Jackson Heart Study, San Antonio Heart Study, 和the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)等等. 当然，如果没有伦理上的限制和基金上的限度，成果最好还是要有多中心随机双盲临床试验的证实。
NIH资金支持过的研究者获得了2019年诺贝尔生理或医学奖和许多过去的诺贝尔奖. 但是, 因为竞争激烈, 获得首次NIH R01研究资金的科学家(PI)的平均年龄在上世纪90年代末超过了40岁, 近年来更走近46岁。而大多数诺贝尔奖级别的贡献是在46岁以前做出的。因此, 有多少这些科学家是拿了NIH资金后作出原创贡献的, 而又有多少是在他们有了顶级发现发明后才拿到NIH 资金的, 也是值得分析的.
NIH支持更多的是生物研究(或称狭义上的生物医学研究). 这些研究在增进人类知识的同时, 也可能提供经济价值. 然而, 即使是那些经过检验确实能够重复的基础成果, 在通过长达十年的FDA流程的临床试验后，进入流程的创新中只有不到10％被批准为可销售的产品. 加上目前生物研究的重复率较低, 还没有一个很好的办法来解决. 而工业界往往会避免这类预报率极低的投资。
似乎增大专利化可以提高NIH研究的经济价值. 但是, 2017年发表在科学期刊 (Science) 中的一篇论文指出, 尽管在全部专利中, 有大约10％引用了NIH资助的研究, 及31%引用了NIH 资助研究下发表的论文. 但是在获得FDA批准的医学产品的专利中, 只有不到1％引用了NIH资助的研究, 及5%引用了NIH 资助研究下发表的论文. 也就是说, 关键是这些专利的产品转化率不高.
有人曾于2018年10月在知乎发过一篇评论 “因为整个医学相关基础研究，上至CNS下至Scientific report，Oncotarget，一个能信得过的都没有。直接拿文章来做临床，得赔的裤子都不剩。很多吃瓜群众光看到一个学界的开发出来一个靶点做成了药拿了诺奖，然后就脑补出来是药厂freeride了学界的成果，之前讨论格列卫那一波节奏里看到无数外行表示格列卫最早是学界找到的靶点做的早期，邪恶药厂通过专利体系疯狂攫取垄断利润。殊不知这种东西刚发出来的时候也就是每年千千万万灌水文之一，发一篇这种灌水文也就几年几十万的成本，验证一篇的成本千万起步乃至上亿…没有从垃圾堆里找金子的慧眼，金子也只能躺在垃圾堆里被遗忘。所以我从来都和周围人说，看医药进展唯一值得看的东西就是phase 3（和少部分phase 2)临床实验和它的结果。什么哪个名校的教授在哪个著名期刊上又治好了小鼠大鼠恒河猴的绝症这种东西，有空看他们还不如上B站看看鬼畜视频”。
但是，人体是离我们最近的而又最为复杂的物体，人类还自称为万物之灵。在人类现有的水平上，现在还没有什么方法来排除这些人类生命科学研发中的不确定性，低效性，和从体外细胞实验，动物试验到临床试验的长期性。除去那些故意造假的，如果没有那99%，又如何能够最终得到这1%的有价值的东东呢。
主要参考资料
Levitt M, Levitt JM. Future of fundamental discovery in US biomedical research, PNAS. 2017; 114 (25) 6498-6503;
https://ncsesdata.nsf.gov/fedfunds/2015/
https://science.sciencemag.org/content/356/6333/78/tab-pdf
Wilkins JT et al. Lifetime risk and years lived free of total cardiovascular disease. JAMA. 2012;308(17):1795-801.
Li D, et al. The applied value of public investments in biomedical research. Science. 2017;356(6333):78-81.